nedostatek Cb1C je vzácná autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu MMACHC . Je to nejčastější vrozená chyba metabolismu vitaminu B12.
defektní protein MMACHC způsobuje snížené hladiny adenosylkobalaminu (AdoCbl) a methylkobalaminu (MeCbl), kofaktorů enzymů methylmalonyl-CoA mutázy a methioninsyntázy . Mecbl je nutný pro intracytoplazmatickou methylaci homocysteinu v methioninu methionin syntázou. AdoCbl působí jako kofaktor pro methylmalonyl koenzym A mutázu během transformace L-methylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA. Proto jsou biologickými znaky onemocnění cblC hyperhomocysteinemie s nízkou methioninemií a methylmalonovou acidurií (MMA) . Důrazně se doporučuje, aby v případě podezření na nedostatek cblC bylo zahájeno vyšetřování testem celkového plazmatického homocysteinu. Pokud je celkový homocystein zvýšený, měly by být před zahájením nouzové léčby odebrány vzorky plazmy a moči pro stanovení MMA, methioninu, folátu a vitaminu B12 .
v současné době je v genu MMACHC identifikováno 87 mutací, z nichž se nejčastěji vyskytuje mutace c. 271dupA. Zdá se, že heterozygotní pacienti mají onemocnění s pozdním nástupem. Zdá se, že fenotyp je určen méně škodlivými mutacemi . Náš pacient, stejně jako ostatní pacienti s pozdním nástupem TMA při deficienci cblC, je heterozygotní s mutací c. 271dupA a missense mutací (c. 556G > A v našem případě).
ve většině případů se onemocnění cblC vyskytuje během prvního roku života s těžkým fenotypem včetně neurologického postižení, jako je mikrocefalie, záchvaty, vývojové zpoždění, ataxie a hypotonie, megaloblastická anémie a / nebo srdeční, renální a oční poruchy.
selhání ledvin při nedostatku cblC je způsobeno TMA. Etiologie poškození endotelu v tomto prostředí zůstává do značné míry neznámá . Hyperhomocysteinémie indukuje vaskulární endoteliální toxicitu a změny antitrombotických vlastností endotelu. Bez hypomethioninémie a / nebo methylmalonové acidémie) nebylo hlášeno, že by kromě tromboembolie způsobovala jakékoli specifické onemocnění ledvin. K rozvoji TMA jsou pravděpodobně nutné další biochemické abnormality, jako je methylmalonová acidémie a/nebo nedostatek methioninu . Nedávné studie také ukázaly roli oxidačního stresu (proteiny tepelného šoku, ubikvitiny a proteiny zapojené do glutathionové dráhy). Zvýšená produkce reaktivních druhů kyslíku vyvolává stres endoplazmatického retikula a apoptózu .
pozdní nástup onemocnění je pozorován u dospívajících a mladých dospělých. Často je to náročná diagnóza, protože selhání ledvin s hemolýzou je jediným příznakem onemocnění a trombopenie může v tomto specifickém nastavení TMA chybět. V literatuře bylo hlášeno pouze několik případů HUS související s deficitem cblC s pozdním nástupem.
nedávná zpráva popsala sérii sedmi pacientů ve věku od 6 do 26 let s histologicky prokázaným renálním TMA v prostředí pozdního nástupu deficitu cblC . Histologická analýza ukázala glomerulární a arteriolární TMA u všech pacientů s intravaskulárními a intraglomerulárními tromby . Histologie 7 pacientů byla porovnána s histologií 16 kontrol s nedostatkem cblC nezávislým TMA: vakuolovaný aspekt glomerulární bazální membrány a intenzivní depozity glomerulární kapilární stěny IgM byly, stejně jako u našeho pacienta, výraznější v případě nedostatku cblC.
léčba nedostatku cblC je založena na suplementaci obsahující vysoké dávky vitaminu B12, betainu a kyseliny listové . Toto doplnění dramaticky zlepšilo funkci ledvin u našeho pacienta, stejně jako v jiných zdokumentovaných případech.
zvláštností našeho pacienta byla asociace nedostatku cblC s přítomností cirkulující protilátky proti faktoru H.
byly hlášeny dva dříve hlášené případy nedostatku cblC a dysfunkce alternativní cesty komplementu. První zahrnovala 6letou dívku s trombotickou mikroangiopatií způsobenou asociací nedostatku cblC a mutací heterozygotního faktoru H . Byla léčena výměnou plazmy a terapií vitaminem, což umožnilo odstavení dialýzy, ale následovalo přetrvávající chronické selhání ledvin. Druhým pacientem bylo 6měsíční dítě, které mělo mikroangiopatii způsobenou nedostatkem cblC . Navzdory terapii vitaminem nebyla evoluce příznivá s požadavkem na hemodialýzu. Hladina C3 u kojence byla snížena a bylo podezření na dysfunkci spojenou s alternativní cestou komplementu. Ekulizumab byl zahájen, přestože nebyly zjištěny žádné abnormality alternativní cesty komplementu a bylo dosaženo odstavení dialýzy .
pokud je nám známo, tato kazuistika nedostatku cblC spojená s protilátkou faktoru H (FH) je první, která byla zdokumentována.
Anti-FH-asociovaný atypický hemolytický uremický syndrom (aHUS) se vyskytuje převážně v dětství . Byla pozorována silná asociace mezi Anti-FH autoprotilátkami a homozygotní delecí CFHR1 a CFHR3, které kódují komplementové proteiny související s FH 1 a 3 . U našeho pacienta nebyly v plazmě pozorovány žádné známky aktivace komplementu, hladina antigenu CFH v plazmě byla normální a nebyly nalezeny žádné abnormality v genech CFH, CFI, CFB, MCP a C3. Pacient nesl dvě kopie genů CFHR1-CFHR3.
abnormality alternativní cesty komplementu by mohly koexistovat s nedostatkem cblC prostřednictvím duálního mechanismu.
u našeho pacienta se výsledek dramaticky zlepšil léčbou vitaminem a ekulizumabem. Léčba rituximabem byla předepsána pro léčbu protilátky proti faktoru H . U našeho pacienta tato strategie umožnila odstavení ekulizumabu po hladinách protilátek proti faktoru H < 1000 UA / ml.
nedostatek cblC je příčinou mikroangiopatie i u mladých dospělých a může být odhalen izolovaným selháním ledvin v nepřítomnosti trombopenie. Jeho výskyt je pravděpodobně podceňován a homocystein by měl být měřen u pacientů s aHUS . TMA s postižením ledvin může mít komplexní kombinaci rizikových faktorů včetně autoprotilátky anti-FH v přítomnosti nedostatku cblC.