kazuistika
Rok vydání: 2015 / objem: 63 / vydání: 2 / Strana : 220-222
nedostatek citrinu: Léčitelná příčina akutní psychózy u dospělých
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Centrum Lékařské Genetiky, Nemocnice Sir Ganga Ram, Nové Dillí, Indie
2 oddělení metabolismu, Univerzitní Dětská nemocnice, Curych, Švýcarsko
3 Katedra zdravotnických věd, Katedra pediatrie, Fakulta lékařských věd, University of Fukui, Fukui, Japonsko
| Datum zveřejnění na webu | 5. – Květen-2015 |
Korespondenční adresa:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Centrum Lékařské Genetiky, Nemocnice Sir Ganga Ram, Rajinder Nagar, Nové Dillí
Indie
zdroj podpory: žádná, střet zájmů: Žádný
DOI: 10.4103 / 0028-3886.156285
| “ Abstrakt |
nedostatek citrinu je autozomálně recesivní genetická porucha způsobená defektem mitochondriálního aspartátu / glutamátu, citrinu. Porucha se projevuje buď jako novorozenecká intra-jaterní cholestáza, nebo se vyskytuje v dospělosti s recidivující hyperamonémií a neuropsychiatrickými poruchami. Má vysokou prevalenci ve východoasijské populaci, ale ve skutečnosti je panetnický. Uvádíme případ 26letého mužského pacienta s epizodami abnormálního neuropsychiatrického chování spojeného s hyperamonémií, u kterého byla diagnostikována nedostatečnost citrinu. Sekvenování genu SLC25A13 odhalilo dvě nové mutace, deleci jednoho páru bází, c. 650delT (s. Phe217Serfs*33) v exonu 7 a mutaci missense, c. 869T> C (s. Ile290Thr)v exonu 9. Potvrzení diagnózy umožnilo zřízení vhodného řízení. Ten je nezbytným předpokladem pro získání dobré prognózy i pro rodinné poradenství.
klíčová slova: nedostatek citrinu; hyperamonémie; Indie; organická psychóza; Gen SLC25A13
jak citovat tento článek:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Nedostatek citrinu: léčitelná příčina akutní psychózy u dospělých. Neurol Indie 2015;63:220-2
jak citovat tuto adresu URL:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Nedostatek citrinu: léčitelná příčina akutní psychózy u dospělých. Neurolog 2015; 63: 220-2. K dispozici od: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| “ Úvod |  |
nedostatek citrinu (CTLN2) je autozomálně recesivní dědičná porucha způsobená defektem mitochondriálního aspartátu/glutamátu antiporter, citrin, kódovaný genem SLC25A13. Projevuje se jako tři klinické fenotypy: (i) novorozenecká intra-jaterní cholestáza (novorozenecká intra-jaterní cholestáza způsobená nedostatkem citrinu, NICCD); (ii) dospělá forma s recidivující hyperamonemií a neuropsychiatrickými projevy (citrulinemie typu 2, CTLN2); a (iii) dětská forma s neúspěchem a dyslipidemií způsobenou nedostatkem citrinu (FTTDCD).
transportér citrinu (jaterní Typ aspartát-glutamát nosič izoformy 2) hraje roli v různých metabolických drahách, včetně aerobní glykolýzy, glukoneogeneze, močovinového cyklu a syntézy proteinů a nukleotidů. ,,Jeho hlavní úlohou je transport aspartátu z mitochondrií do cytosolu výměnou za glutamát. , To vede k poškození ureageneze, protože aspartát, který je substrátem argininosukcinát syntetázy, chybí, což vede k akumulaci citrulinu i amoniaku.
nedostatek citrinu byl poprvé popsán u pacientů z Japonska, kde je jeho prevalence velmi vysoká. Odhadované frekvence homozygotů SLC25A13 hlášené Lu et al. byl jeden ze 17 000 v Číně, jeden z 19 000 v Japonsku a jeden z 50 000 v Koreji. Případy však byly hlášeny také z Vietnamu, Izraele, České republiky, Spojených států a Anglie. Zatím nebyla zveřejněna žádná zpráva z Indie ani pacienta indického původu. Dospělí pacienti často projevují příznaky související s tímto nedostatkem po požití alkoholu a cukru, příjmu léků a / nebo po operaci. Hlásíme případ 26letého mužského pacienta s epizodami akutního abnormálního neuropsychiatrického chování spojeného s hyperamonemií a molekulárně genetickými studiemi bylo potvrzeno, že má nedostatek citrinu.
| “ kazuistika | |
26letý mužský pacient předložil pohotovostnímu oddělení akutní ospalost a časté epizody bizarního chování od 6 týdnů. Počáteční epizoda začala nadměrnou letargií a ospalostí. Během této epizody ukázal bizarní chování, včetně deliria a nevhodného smíchu a agrese. Nebyl rozpoznán Žádný spouštěcí faktor, zejména horečka, trauma, stres nebo intoxikace. Epizody abnormálního neuropsychiatrického chování se opakovaly s voskováním a slábnutím. Během jedné z epizod došlo k generalizovaným tonicko-klonickým záchvatům s deliriem a byl hospitalizován na svém rodném místě v Západním Bengálsku. Když se u něj vyvinula další deprese v senzoriu, byl přesunut do centra terciární péče. Elektroencefalografie (EEG) v té době vykazovala generalizované výboje a nadměrnou aktivitu delta vln, ale jeho počítačová tomografie mozku a zobrazování magnetickou rezonancí byly normální, stejně jako jeho elektrokardiogram, rentgen hrudníku, ultrazvuk břicha a rutinní kompletní krevní obraz, jaterní a renální funkční testy, elektrolyty a odhad glukózy a hormonů štítné žlázy. Porfyriny v moči byly negativní. Studie mozkomíšního moku byla negativní na infekci. Amoniak v plazmě provedený po všech výše uvedených testech byl 298 µmol/L (normální <35). Poté byl odkázán na naše centrum pro další hodnocení a řízení.
při přijetí byly jeho vitální parametry zachovány, ale jeho senzorium bylo depresivní; bilaterálně zúžené, ale stejně velké žáky byly zaznamenány bez fokálního neurologického deficitu. Svalový tonus a reflexy byly normální ve všech čtyřech končetinách. Zbytek klinického vyšetření byl všední.
při dalším hledání k určení příčiny encefalopatie byly vyšetření související s játry, včetně virových markerů a testů na Wilsonovu chorobu, normální. Amoniak v séru byl pouze mírně zvýšený (48 µmol / L). Hladiny aminokyselin v plazmě byly normální. Při normální stravě se jeho celkový stav mírně zlepšil.
8. den přijetí se pacient stal ospalým a přestal reagovat na slovní příkazy. Jeho životní funkce byly stabilní. Hladiny amoniaku se zvýšily na 350 µmol / L. k detoxikaci amoniaku byl přidán benzoát sodný (250 mg/kg/den ve třech rozdělených dávkách). Metabolický screening pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie odhalil zvýšenou hladinu citrulinu v plazmě (376 µmol/ L; normální 6-36 µmol / L) s normálními hladinami kyseliny argininosukcinové, methioninu, glutaminu a argininu. Biochemický profil naznačoval buď citrulinemii typu 1 (Nedostatek argininosukcinát syntetázy) nebo nedostatek citrinu, založený na mírném zvýšení plazmatického citrulinu. Molekulární genetické studie byly provedeny sekvenováním genu SLC25A13. Odhalila dvě nové heterozygotní mutace: deleci jednoho páru bází, c. 650delT (s. Phe217Serfs * 33)v exonu 7 a mutaci missense, c. 869T> C (s. Ile290Thr) v exonu 9. Zatímco mutace p.Phe217Serfs * 33 je se vší pravděpodobností mutací způsobující onemocnění způsobenou zavedením časného zastavení translace, mutace p. ile290thr je také předpovězena jako nemoc způsobující jednu v predikci silico (např. http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
Obrázek 1: Chromatogram ukazující nukleotidy obklopující místo dvou mutací nalezených u pacienta. Panely A A C ukazují situaci divokého typu, zatímco panel B zobrazuje posun snímků způsobený odstraněním jediného základního páru, c. 650delT (s. Phe217Serfs*33) v exonu 7. Panel D ukazuje novou heterozygotní mutaci missense, c. 869T>C (s. Ile290Thr) v exonu 9. Šipky označují přesnou polohu mutací Klikněte zde pro zobrazení |
celkový stav pacienta se postupně zlepšoval úpravou jeho stravy a byl propuštěn z nemocnice s radou, aby užíval stravu s vysokým obsahem bílkovin a tuků, ale s nízkým obsahem uhlohydrátů, a doplnil stravu L-argininem. Dva roky po diagnóze zůstává stabilní bez další krize.
| “ diskuse | |
mezi typické klinické příznaky nedostatku citrinu u dospělých patří neuropsychiatrické příznaky, jako je noční delirium, agrese, podrážděnost, hyperaktivita, bludy, dezorientace, neklid, ospalost, ztráta paměti, třes, konvulzivní záchvaty a kóma; smrt může být důsledkem edému mozku. Tyto příznaky jsou s největší pravděpodobností spojeny se zvýšenými hladinami amoniaku a glutaminu v mozku. Typickými spouštěcími faktory jsou změny ve stravě a přerušované nemoci. Dietní management zůstává základem léčby, přičemž doporučeným režimem je omezení sacharidů a zvýšení obsahu bílkovin a tuků (poměr bílkovin: tuků: sacharidů nebo PFC 19%:44%:37%), jak bylo doporučeno pro japonské pacienty. Tato strava s nízkým obsahem sacharidů a vysokým obsahem bílkovin a tuků je na rozdíl od stravy podávané u všech ostatních hyperamonemických poruch a jaterní encefalopatie, kde omezení bílkovin spolu s dietou s vysokým obsahem uhlohydrátů jsou základem dietního řízení. Pacienti s nedostatkem citrinu mají vlastní zálibu v potravinách bohatých na bílkoviny a tuky a mají averzi k potravinám bohatým na sacharidy. Náš pacient byl snad až do krize zdravý kvůli svým přirozeným stravovacím návykům.
transplantace jater zůstává nejúspěšnější terapií nedostatku citrinu. Toto ošetření lze v ideálním případě odvrátit použitím vhodných a přísných dietních opatření. Suplementace argininem je účinným způsobem, jak snížit hladinu amoniaku v krvi, protože pomáhá udržovat močovinový cyklus v práci. Pyruvát sodný byl také vyzkoušen a zaznamenán jako účinný v několika případech.
diagnóza nedostatku citrinu, i když vzácná, je důležitá, protože její léčba je zcela opačná než u jiných poruch močovinového cyklu. Léčba hyperamonémie omezením bílkovin se v tomto stavu nevyhnutelně ukáže jako fatální. Kromě toho je mnoho dospělých přijato na jednotku intenzivní péče pro encefalopatii se zvýšeným intrakraniálním tlakem (v důsledku hyperamonémie). Za těchto okolností se často podává glycerolová terapie, která se ukázala jako škodlivá pro tyto pacienty. Je to proto, že glycerol zvyšuje poměr NADH+ / NAD v cytosolu hepatocytů, což způsobuje další metabolické poruchy, což vede ke zvýšenému hepatocelulárnímu poškození, encefalopatii a někdy i smrti.
tato kazuistika zdůrazňuje potřebu udržovat vysoký index podezření u dospělých s nevysvětlitelnou encefalopatií, s hyperamonemií nebo bez ní, a zahrnout analýzu amoniaku do screeningového protokolu, protože dosažení včasné diagnózy má zásadní význam pro dobrý výsledek pacienta. Toto je první pacient z Indie, o kterém se uvádí, že má nedostatek citrinu, což dále zdůrazňuje skutečnost, že tato porucha je skutečně panetnická.
| “ poděkování | |
autoři by chtěli poděkovat Dr. Anil Arora, Senior Consultant gastroenterolog, Sir Ganga Ram Hospital za postoupení případu a za pomoc při řízení případu. Práce na poruchách močovinového cyklu je podporována Švýcarskou Národní vědeckou nadací (grant 310030_153196 JH).
| “ Reference | |
|
Saheki T, Kobajaši K. Nedostatek mitochondriálního nosiče aspartátu glutamátu (citrin) jako příčina Citrulinémie typu II u dospělých (CTLN2) a idiopatické novorozenecké hepatitidy (NICCD). J Hum Genet 2002; 47: 333-41.
|
|
|
Kobajaši K, Saheki T, Song YZ. Nedostatek Citrinu. 2005 16 .Září. V: Pagon RA, Adam MP, Amemiya A, Ardinder HH, Bean LJH, Bird TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Wallace SE, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181.
|
|
|
Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi N, et al. Patogeneze a patofyziologie deficitu citrinu (mitochondriální nosič aspartátu glutamátu). Metablok. CZ-17: 335-46.
|
|
|
lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li MX, et al. Frekvence a distribuce ve východní Asii 12 mutací identifikovaných v genu SLC25A13 japonských pacientů s nedostatkem citrinu. J Hum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
Song YZ, Zhang ZH, Lin WX, Zhao XJ, Teng M, Ma YL, et al. Analýza genů SLC25A13 u nedostatku citrinu: šestnáct nových mutací u východoasijských pacientů a distribuce mutací ve velké dětské kohortě v Číně. PLoS jeden 2013; 8: e74544.
|
|
|
Fukušima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, et al. Konvenční dietní terapie pro hyperamonémii je riskantní při léčbě jaterní encefalopatie spojené s nedostatkem citrinu. Intern Med 2010; 49: 243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo N, Narumi S, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. Transplantace jater versus konzervativní léčba citrulinémie typu II u dospělých: naše zkušenosti a přehled literatury. Transplantace Proc 2013; 45: 3432-7.
|
|
|
Yazaki M, Ikeda S, Kobayashi K, Saheki T. terapeutické přístupy pro pacienty s citrulinemií typu II s nástupem dospělých (CTLN2): účinnost léčby dietou s nízkým obsahem sacharidů a pyruvátem sodným. Rinšo Šinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S. riziko zhoršené encefalopatie po intravenózní léčbě glycerolem u pacientů s Citrulinemií typu II s nástupem dospělých (CTLN2). Stážista Med 2005; 44: 188-95.
|
čísla
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||