Mykofenolát sodný versus mykofenolát Mofetil: přehled jejich srovnávacích vlastností Zolezzi M

jak citovat tento článek:
Zolezzi m. mykofenolát sodný versus mykofenolát Mofetil: přehled jejich srovnávacích vlastností. Saúdskoarabský Džihádista 2005;16:140-5

jak citovat tuto adresu URL:
Zolezzi m. mykofenolát sodný versus mykofenolát Mofetil: přehled jejich srovnávacích znaků. Saudi Džavić, 16: 140-5. K dispozici od: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Úvod

enterosolventní mykofenolát sodný (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) byl schválen Saúdskoarabským Ministerstvem zdravotnictví v dubnu 2003, krátce poté, co tento nový produkt získal první regulační schválení ve Švýcarsku v říjnu 2002. Od té doby získala společnost ECMS schválení ve více než 36 zemích po celém světě. ECMS rovněž vyhověl Evropskému postupu vzájemného uznávání (MRP) a byl schválen pro prevenci akutní rejekce u aloštěpů ledvin u dospělých pacientů v únoru 2004. Také v březnu 2004 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil jeho použití v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k prevenci odmítnutí orgánů u pacientů po transplantaci ledvin. FDA založila své schválení na výsledcích dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených klinických studií s více než 700 nově transplantovanými (de novo) a udržovacími pacienty po transplantaci ledvin ve srovnání s mykofenolát mofetilem (MMF). , Tyto studie a některé další nedávné literatury o ECMS a MMF budou přezkoumány v tomto článku.

přehled ECM

ECMS je nová entericky potažená formulace, která dodává aktivní složku kyseliny mykofenolové (MPA), která byla poprvé izolována z formy penicilin glaucum v roce 1898. MPA inhibuje inosin monofosfátdehydrogenázu (IMPDH), životně důležitý enzym v de novo syntéze guanosin nukleotidu, brání jeho inkorporaci do DNA; čímž inhibuje růst a dělení lymfocytů. MPA je stejná aktivní složka dodávaná pro-lékem MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), která je kombinována s mofetilovou složkou, aby se zlepšila perorální biologická dostupnost přípravku.
gastrointestinální (GI) vedlejší účinky významně omezily účinné využití látek obsahujících MPA, jako je MMF. ECMS byl navržen tak, aby snížil nežádoucí GI příhody MPA (zejména nauzea, zvracení, dyspepsie a bolest břicha) a zároveň umožnil trvalejší absorpci MPA dodávané do tenkého střeva. To bylo prokázáno delší dobou dosažení maximální plazmatické koncentrace (2 hodiny) ve srovnání s MMF (0 , 8 hodiny), čímž se snižuje potenciál toxicity pro horní GI. Bylo také navrženo, že vyšší a trvalejší expozice MPA může být dosaženo s ECMS,, což může zase zlepšit výsledky u pacientů po transplantaci ledvin.

klinická účinnost a bezpečnost

jsou shrnuty dvě důležité pivotní klinické studie fáze III (známé jako ERL B301 a ERL B302), které zkoumaly účinnost a bezpečnost ECMS při transplantaci ledvin .
výsledky studie 1-ERL B301: účinnost a bezpečnost
tato studie měřila účinnost a snášenlivost ECM oproti MMF. Obě skupiny byly dobře přizpůsobeny charakteristikám pacientů. Srovnatelná účinnost byla prokázána v prvních šesti měsících po transplantaci; míra akutních rejekcí byla 20, 7% ve skupině ECMS oproti 22, 4% ve skupině fondů peněžního trhu (p nebyl významný). Míra úmrtí, ztráta štěpu, a ztráta následného sledování byly také podobné. Mezi oběma skupinami byla zejména srovnatelná četnost nežádoucích účinků (včetně nežádoucích účinků zahrnujících gastrointestinální trakt).
výsledky studie 2-ERL B302: snášenlivost a bezpečnost
cílem této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost ECMS s cílem zjistit, zda stabilní příjemci transplantovaných ledvin na MMF mohou být bezpečně převedeni na ECMS. Primárního koncového bodu hodnocení incidence a závažnosti gastrointestinálních příhod a neutropenie v prvních třech měsících bylo dosaženo bez významnosti mezi oběma skupinami. Kromě toho byla frekvence akutní rejekce, ztráty štěpu, úmrtí a ztráty následného sledování 3, 1% u ECM a 3, 7% u skupiny fondů peněžního trhu (p nebyl významný).
v obou studiích léčba ECMS trvala v průběhu času vyšší systémovou expozici MPA, i když celkově účinnost nebyla vyšší. Rozhodnutí FDA o ECM bylo založeno na výsledcích těchto studií, které zahrnovaly více než 700 de novo a udržovací pacienty po transplantaci ledvin.
jak hematologické, tak gastrointestinální nežádoucí účinky jsou spojeny s použitím látek obsahujících Mpak, jako je MMF a ECM. Tyto nežádoucí účinky zahrnují anémii, zvýšené riziko oportunních infekcí, nevolnost, zvracení, průjem, gastritidu a vředy. V předchozích studiích s MMF (typická dávka 2g denně) byly pozorovány různé nežádoucí účinky GI až u 48% pacientů: nevolnost / zvracení až u 34%, bolest břicha u 25% a žaludeční potíže u 10%. Ve výše uvedených pivotních klinických studiích vykazovaly ECM a MMF podobné profily nežádoucích účinků. Mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené s ECMS v klinických studiích patří zácpa, nauzea, průjem a nazofaryngitida u udržovacích pacientů. Nežádoucí účinky hlášené u více než 20% pacientů léčených kombinovanou terapií s cyklosporinem a kortikosteroidy ve 12měsíční de novo renální studii a udržovací renální studii byly podobné u skupin pacientů užívajících ECMS a MMF.

terapeutické úvahy

výsledky studií předložených v tomto přehledu neprokázaly žádné statisticky významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi ECMS a MMF. Studie uvádějí, že až 7% pacientů užívajících MMF vyžadovalo alespoň jednu změnu dávky. U pacientů, kteří podstoupili počáteční snížení dávky MMF, byla osmkrát vyšší pravděpodobnost akutního odmítnutí orgánů než u pacientů, kteří neměli úpravu dávky. U těchto pacientů může být vhodnou alternativou ECM.

předepisování informací pro ECMS

1. Dávka a podání
ECMS je v současné době k dispozici ve formě tablet se zpožděným uvolňováním obsahujících 180 nebo 360 mg MPA. Mezi neaktivní složky patří koloidní oxid křemičitý, krospovidon, bezvodá laktóza, stearát hořečnatý, povidon (K-30) a škrob. Doporučená dávka při transplantaci ledvin u dospělých je 720 mg dvakrát denně (BID), nejlépe na lačný žaludek, jednu hodinu před nebo dvě hodiny po příjmu potravy. U renální insuficience není nutná žádná úprava dávkování; u pacientů s clearance kreatininu nižší než 10 ml / min by však pacienti měli být sledováni s ohledem na známky toxicity MPA. Ačkoli v klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, výběr dávky u starších pacientů by měl být opatrný, což odráží vyšší frekvenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění nebo jiné farmakoterapie.
u dětských pacientů musí být dávka upravena podle plochy povrchu těla (BSA). Současná doporučená dávka je 400 mg / m2 dvakrát denně, maximálně 720 mg dvakrát denně. Tato doporučení pro dávkování jsou založena na výsledcích jedné studie, která uvádí, že farmakokinetický profil ECM u pediatrických pacientů byl podobný profilu pozorovanému u dospělé populace. V této věkové skupině jsou však nezbytné další údaje o účinnosti a bezpečnosti.
pacienti by měli být upozorněni, že tablety nemají být před požitím rozdrceny, žvýkány nebo řezány. Tablety se polykají celé, aby se zachovala celistvost enterického povlaku. Některé studie ukázaly, že jídla s vysokým obsahem tuku mohou ovlivnit rychlost absorpce tohoto léku. Aby se zabránilo variabilitě absorpce MPA mezi dávkami, ECM by měl být užíván nalačno.
2. Opatření a monitorovací parametry
obecně platí, že pacienti, kteří dostávají imunosupresivní režimy zahrnující kombinace léčiv, včetně ECM, jako součást imunosupresivního režimu, mají zvýšenou náchylnost k infekci, možnému rozvoji lymfomů a dalších novotvarů, zejména kůže. Zdá se však, že toto riziko souvisí spíše s intenzitou a trváním imunosuprese než s použitím jakéhokoli specifického přípravku.

vzhledem k výše uvedeným rizikům by pacienti užívající ECMS měli být léčeni v zařízeních vybavených a vybavených odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Doporučuje se provést kompletní krevní obraz týdně po dobu prvního měsíce, dvakrát měsíčně po dobu druhého a třetího měsíce léčby a měsíčně po dobu následujících devíti měsíců. Pokud se vyvine neutropenie, musí být dávka ECM odpovídajícím způsobem upravena.
Americký FDA přidělil ECMS těhotenskou kategorii C; to znamená, že by měl být používán u těhotných žen pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod.
ačkoli neexistují adekvátní, dobře kontrolované studie u těhotných žen, byly pozorovány teratologické studie provedené u zvířat, která dostávala ECM, malformace u potomstva.
3. Lékové interakce
není k dispozici mnoho studií, které uvádějí lékové interakce s ECMS, a je důležité mít na paměti, že některé interakce hlášené u fondů peněžního trhu se mohou vyskytnout také u ECMS. uvádí několik hlášených interakcí s ECM. , Také léky, které mění flóru GI, mohou interagovat s ECMS narušením entero-jaterní recirkulace. Interference glukoronidu kyseliny mykofenolové, převažujícího metabolitu MPA, může také vést k menší absorpci MPA.

srovnávací vlastnosti s fondem peněžního trhu

je důležité si uvědomit, že MPA je aktivní složka, která poskytuje imunosupresivní vlastnosti jak ECM, tak MMF. Hlavní rozdíl mezi nimi spočívá v tom, že fond peněžního trhu musí být nejprve metabolizován na aktivní MPA, zatímco ECMS je entericky potažená formulace MPA. Na rozdíl od MMF, který je absorbován v žaludku, je ECM absorbován hlavně v tenkém střevě.
důležitým problémem, který byl v literatuře popsán jako zvláště důležitý při porovnávání těchto dvou léků, je sugestivní důkaz, že terapeutická účinnost MPA je zvýšena, když je jeho systémová expozice, vyjádřená jako AUC (0-24h), vyšší než 30 µg / ml. Při standardních dávkách byl ECMS schopen důsledně dosáhnout tohoto cíle. Ve dvou dříve popsaných pivotních klinických studiích to však ve srovnání s MMF nevedlo ke statisticky významnému rozdílu ve snížení rejekce aloštěpu, ztráty štěpu nebo úmrtí pacienta. , Jsou shrnuty další rozdíly mezi těmito dvěma solemi . ,

přechod pacientů z fondů peněžního trhu na ECM

pivotní, 12měsíční, randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě neúčinná studie s paralelními skupinami fáze III byla navržena tak, aby stanovila, zda by udržovací pacienti po transplantaci ledvin, kteří dostávají MMF, mohli být převedeni na léčbu ECMS bez ohrožení profilu bezpečnosti a účinnosti. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byla incidence a závažnost nežádoucích účinků GI po 3 měsících a incidence neutropenie, definovaná jako 3, během prvních 3 měsíců. Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení celkových profilů bezpečnosti a účinnosti. Pacienti dostávali buď ECMS, 720 mg dvakrát denně nebo MMF, 1000 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců.

výsledky ukázaly trend upřednostňující ECMS pro skóre závažnosti nežádoucích účinků GI, což naznačuje potenciální přínos enterosolventní formulace MPA. Pokud jde o účinnost, během 12měsíčního období studie došlo k trendu u pacientů s ECMS, u nichž došlo k menšímu selhání účinnosti (složená proměnná akutní rejekce prokázané biopsií, ztráta štěpu, smrt nebo ztráta následného sledování). Podobná zpráva jiných vědců byla také nedávno zveřejněna.
ačkoli tato studie naznačuje, že udržovací pacienti po transplantaci ledvin, kteří dostávají MMF, mohou být převedeni na ECM bez kompromisu účinnosti nebo snášenlivosti, je třeba tyto výsledky potvrdit ve větších studiích. Při zvažování této změny je důležité mít na paměti, že tablety a tobolky ECMS a MMF by neměly být používány zaměnitelně bez dozoru lékaře, protože rychlost absorpce po podání těchto dvou přípravků není ekvivalentní.

Farmakoekonomické úvahy

všechny v současné době dostupné farmakoekonomické studie porovnávají fond peněžního trhu s azathioprinem. Analýza ekonomických dopadů využívání ECMS na MMF nebyla dnes v žádné dostupné zprávě řešena, proto je třeba ji prošetřit. Na základě přímých nákladů na pořízení léků byl však ECMS v některých zemích uváděn na trh s mírně nižšími náklady než MMF, a to v ekvivalentních dávkách pro transplantaci ledvin u dospělých.

závěry

vzhledem k omezenému počtu studií srovnávajících tyto dva činitele je obtížné stanovit významné závěrečné poznámky o výhodách použití ECMS oproti MMF. Je však zřejmé, že ECM představuje alternativu k významnému počtu pacientů trpících běžnou gastrointestinální intolerancí hlášenou u fondů peněžního trhu. Zda je konzistentní schopnost ECMS dosáhnout cílové AUC (0-24) >30 µg / ml klinicky významná, je třeba dále zkoumat.

	Myfortic® historie schválení FDA. US Food and Drug Administration. Centrum pro hodnocení a výzkum léčiv. Předepisování Informací. URL (přístupné v srpnu 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori M, Holzer H, De Mattos A, et al. Enterosolventní mykofenolát sodný je u pacientů po transplantaci ledvin de novo terapeuticky ekvivalentní mykofenolát mofetilu. Am J Transplantace 2004; 4 (2): 231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G, et al. Enterosolventní mykofenolát sodný může být bezpečně podáván pacientům po transplantaci ledvin: výsledky 1leté studie. Am J Transplantace 2004; 4 (2): 237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson Mr. Enterosolvovaný mykohfenolát sodný. Ann Pharmacother 2003; 37 (11): 1685-93.
	Watts RW. Některé regulační a integrační aspekty biosyntézy purinových nukleotidů a její kontrola: přehled. Adv Enzym Regul 1983; 21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, et al. Mykofenolát mofetil u příjemců renálního aloštěpu: souhrnná analýza účinnosti tří randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií prevence rejekce. Transplantace 1997; 63 (1): 39-47.
	Bjarnason i. enterický povlak mykofenolátu sodného: racionální přístup k omezení lokálních gastrointestinálních lézí a rozšíření terapeutického indexu mykofenolátu. Transplantace Proc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. Systémová expozice kyseliny mykofenolové (MPA) je větší u Myofortické TM než u fondů peněžního trhu. Americký transplantační kongres, 28. dubna-1. května 2002, Washington, USA. Plakát Č. 380. URL (accessed August 1, 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, van Gelder T. aktuální problémy v terapeutickém sledování kyseliny mykofenolátové: zpráva o diskusi u kulatého stolu. Tereza: 23: 305-15.
	Granger DK. Enterosolventní mykofenolát sodný: výsledky dvou klíčových globálních multicentrických studií. Transplantace Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald I, Khan a, Van Walraven C. snížení dávky mykofenolát mofetilu a riziko akutní rejekce po transplantaci ledvin. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B, et al. Vliv vzorců dávkování mykofenolát mofetilu na klinický výsledek po transplantaci ledvin. Clin Transplantace 2003; 17: 200-5.
	monografie produktu. Myofortic® (mykofenolát sodný). Novartis Pharma, USA, únor 2004.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash S, et al. Farmakokinetika jedné dávky enterosolventního mykofenolátu sodného u stabilních pediatrických příjemců transplantace ledvin: předběžné výsledky. XIX Mezinárodní kongres transplantační společnosti. Miami, USA, 25. -30. srpna 2002. URL (accessed August 1, 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Budde K, Glander P, Diekmann F, et al. Enterosolventní mykofenolát sodný: bezpečná konverze z mykofenolát mofetilu u příjemců udržovací transplantace ledvin. Transplant Proc 2004;36(2 Suppl): 524S-7S.
	Sollinger h. enterosolventní mykofenolát sodný: terapeutická ekvivalence mykofenolát mofetilu u pacientů po transplantaci ledvin de novo. Transplant Proc 2004; 36(2 Suppl): 517S-20S.