klozapin je atypické antipsychotikum, které má několik výhod oproti konvenčním antipsychotikům, v neposlední řadě je jeho vynikající účinnost. Vysoké riziko agranulocytózy (0,8% pacientů) spojené s léčbou klozapinem však vedlo k omezeným indikacím pro jeho použití.Mechanismus agranulocytózy vyvolané klozapinem není jasný. Dotčené cílové buňky jsou myeloidní prekurzory, i když zralý neutrofil může být také zaměřen současně. Neexistují přesvědčivé důkazy o přímé toxicitě původní sloučeniny nebo jejích stabilních metabolitů (demethyl-klozapin a N-oxid klozapinu). Klozapin je také metabolizován jaterními mikrozomy, neutrofily periferní krve a jejich prekurzory kostní dřeně na chemicky reaktivní meziprodukt, o kterém se předpokládá, že je nitreniovým iontem. Bylo prokázáno, že se tento toxický metabolit kovalentně váže na neutrofilní proteiny, což naznačuje, že se může podílet na patogenezi toxicity. Není však jasné, jak je toxicita zprostředkována. Nitreniový ion se může vázat na esenciální buněčné proteiny a narušit funkci neutrofilů, nebo alternativně může působit jako hapten a iniciovat imunitní reakci vedoucí k imunitně zprostředkované destrukci neutrofilů. Existují nepřímé důkazy na podporu obou mechanismů, i když jasné přímé důkazy stále chybí. Úloha cytokinů a apoptózy v patogenezi agranulocytózy je nejasná.Důvod, proč je agranulocytóza postižena pouze přibližně 1% jedinců léčených klozapinem, nebyl objasněn. Existují důkazy, které implikují jak hlavní antigeny histokompatibilního komplexu, tak varianty proteinu tepelného šoku při určování individuální citlivosti, i když je třeba studovat více pacientů různého etnického původu.Konečným cílem výzkumu agranulocytózy vyvolané klozapinem by mělo být buď prospektivně předpovědět, u kterých jedinců dojde k rozvoji agranulocytózy, a / nebo vyvinout analogy, které si zachovávají účinnost, ale nejsou toxické. První z nich je komplikován skutečností, že predispozice může být multifaktoriální, a proto predikce může vyžadovat více testů, které mohou mít statistickou, ale ne absolutní platnost. Ta závisí na identifikaci mechanismu toxicity a chemických charakteristik klozapinu, které jsou zodpovědné za toxicitu. Tyto znalosti mohou umožnit racionální návrh nových analogů, které nezpůsobují agranulocytózu.