většina hodnocení zahrnuje hodnocení intervencí, ke kterým dochází u jednotek větších než u jednotlivců. Mohou to být spádové oblasti zdravotnického systému, školy, geografické regiony nebo dokonce země. V některých případech je vhodné a možné náhodně rozdělit intervenci zájmu na úrovni těchto větších jednotek, a jako takové uplatňovat nejúčinnější a nejspolehlivější přístup ke snižování matení.
klíčové zdroje pro učení o Shlukových randomizovaných studiích
nová webová stránka shlukových randomizovaných studií byla vyvinuta na podporu těch, kteří provádějí shlukové randomizované studie a stupňovité Klínové návrhy, a těch, kteří provádějí metodický výzkum těchto návrhů. Na webových stránkách jsou nejnovější publikace, software, diskuse a události související s seskupeným designem.
tato kniha Richarda Hayese a Lawrence Moultona se stala vedoucím metodologickým textem v této oblasti:
Cluster Randomised Trials
Hayes R, Moulton L.Cluster randomised trials. Chapman and Hall / CRC Press, Boca Raton, FL, 2009
stručné shrnutí toho, co kniha nabízí, je poskytováno v souvislosti s těmito tématy:
zdůvodnění a omezení Shlukových randomizovaných studií
existuje několik okolností, za kterých jsou shlukové randomizované studie vhodné a mohou být vybrány nad jinými randomizovanými vzory. Některé zásahy mají být ze své podstaty aplikovány spíše na celé komunity než na jednotlivé lidi, jako jsou vzdělávací programy nebo zlepšení dodávek vody ve vesnicích. Za určitých okolností, shluková randomizace nabízí větší logistické pohodlí nebo by byla přijata s větší přijatelností, pokud by byla doručena celé populaci, spíše než na individuální úrovni. Clusterové randomizované studie jsou také účinným způsobem, jak zabránit kontaminaci, a to je jeden z nejčastějších důvodů pro přijetí tohoto návrhu. Konečně, CRT umožňují zachytit jak přímé, tak nepřímé účinky intervence, což poskytuje měřítko celkového účinku provádění intervence v celé populaci. To je zvláště užitečné při zvažování infekčních onemocnění. Ti, kteří dostávají intervenci, mají prospěch jak z přímého účinku intervence na náchylnost k infekci, tak z nepřímých hmotnostních účinků, které vedou ke snížení expozice infekci.
při zvažování shlukového randomizovaného návrhu je třeba tyto výhody zvážit proti omezením.Je důležité zvážit statistickou a nákladovou efektivitu. Síla a přesnost shlukové randomizované studie je nižší než individuálně randomizované studie, a logistické aspekty práce v několika různých klastrech mohou způsobit, že implementace CRT bude nákladná. Dalšími otázkami, které je třeba zvážit, jsou zkreslení výběru, nerovnováha mezi studijními rameny, a zobecnění. Zdůvodnění spolu s omezeními a strategiemi k jejich minimalizaci, jsou diskutovány v kapitole 3.
konstrukční úvahy
konstrukční možnosti pro léčebné ramena
paralelní Skupinový Design
Toto je nejběžnější design pro individuální i shlukové randomizované studie. Podle tohoto návrhu, každý shluk zůstává v rameni, kterému byl náhodně přidělen během celé zkoušky.
tři studie s ramenem
vzhledem k nákladům a logistické složitosti spojené s CRT a obtížím při zápisu dostatečného množství klastrů, které by poskytly odpovídající velikost vzorku v každém léčeném rameni, se velká většina CRT řídí návrhem studie, ve které jsou klastry randomizovány pouze do dvou léčebných ramen. Zkoušky se třemi rameny jsou někdy proveditelné, nicméně CRT s více než třemi rameny jsou velmi neobvyklé. Při zvažování se však řídí dvěma hlavními přístupy: První porovnává dva různé intervence s kontrolním ramenem a druhý porovnává stejný zásah při různých úrovních intenzity s kontrolním ramenem k vytvoření analýzy odpovědi na dávku.
faktoriální studie
obvykle by pro odhad účinku dvou intervencí bylo nutné buď navrhnout dvě studie, nebo provést tříramennou studii, která má nevýhodu menší velikosti vzorku v každém rameni. Faktoriální návrhy umožňují studium nezávislých účinků dvou intervencí ve stejné studii. To má tu výhodu, že je nákladově efektivní, a zachování velikosti vzorku. Konstrukce má rozložení 2 X 2, což vede ke čtyřem léčebným ramenům: jedno rameno přijímající první zásah, druhé přijímající druhý zásah, rameno přijímající oba zásahy a nakonec kontrolní rameno. Výsledky modelu ve čtyřech léčebných ramenech, nicméně odhad účinku každého zásahu se provádí porovnáním relevantní kombinace dvou ramen proti kombinaci zbývajících dvou ramen. Tento přístup je platný pouze v případě, že mezi intervencemi nedochází k interakci. Tam, kde se očekávají interakce, nebo žádoucí, faktoriální návrhy mohou být použity k identifikaci společného účinku dvou intervencí, mohou však být vyžadovány větší velikosti vzorku.
Cross Over Design
cílem tohoto návrhu je řídit časový trend. Tento návrh se běžně používá v individuálně randomizovaných studiích a byl přijat pro CRT. Každý klastr dostává dvě ošetření, jednu po druhé. Mezi nimi se často nazývá období vymývání, aby se zabránilo účinkům přenášení.
Stepped Wedge Design
kliknutím sem se dozvíte více o tomto designu.
Typ A velikost shluků
jedno z prvních rozhodnutí, které je třeba přijmout při navrhování CRT, se týká volby a definice shluků, které mají být během studie randomizovány. Existuje široká škála typů a velikostí klastrů od rodin nebo domácností s několika jednotlivci, do velkých geografických oblastí obsahujících miliony jednotlivců. Praktické prvky provádění těchto zkoušek jsou velmi odlišné. Kapitola 4 zvažuje různé typy studijních klastrů a diskutuje klíčové problémy, které je třeba vzít v úvahu při výběru velikosti klastru.
kontaminace
kontaminace nastává, když jsou reakce v jednom klastru zkresleny kvůli kontaktu s jednotlivci mimo klastr, a to se může stále vyskytovat a představovat důležitý problém v CRT. K tomu může dojít v důsledku kontaktu mezi intervenčními klastry a kontrolními klastry. Mohlo by k tomu dojít také v důsledku kontaktu mezi intervenčními klastry nebo kontrolními klastry a širší populací. Strategie ke snížení stupně kontaminace v CRT zahrnují výběr shluků, které jsou dostatečně vzdálené a dobře oddělené od každého. V případech, kdy jsou zeměpisné zóny přiděleny buď intervenčním nebo kontrolním ramenům, spíše než konkrétním společenstvím, jsou nárazníkové zóny zvyklé na to, že klastry mezi nimi nemají společnou hranici. Tyto dvě strategie se používají k zajištění toho, aby nedošlo ke kontaminaci mezi intervenčními a kontrolními klastry. „Návrh smažených vajec“ je strategie používaná ke snížení kontaktu mezi intervenčními nebo kontrolními klastry a širší populací. Způsoby, kterými dochází ke kontaminaci, a strategie jejich snížení jsou dále diskutovány v kapitole 4.
přístupy k měření výsledků od jednotlivců
výsledky zájmu jsou měřeny ze vzorku jedinců vybraných z každého klastru. Existují dva hlavní přístupy k měření jednotlivců, v závislosti na výsledku: průřezové průzkumy nebo kohorty. Úplná diskuse o tom, kdy mohou být použity a jejich výhody a nevýhody, je uvedena v kapitole 8.
opakované průřezové vzorky
průřezové průzkumy vyžadují odebrání opakovaného vzorku z každého shluku v různých časech. Používá se, když měřítkem výsledku je binární výsledek (jako je prevalence HIV nebo kouření) nebo kvantitativní cílový parametr (jako je průměrná hladina cholesterolu nebo průměrná výška dětí).
sledování kohorty
kohortový přístup zahrnuje sledování vybraných jedinců v průběhu času. To se používá, když měřítkem výsledku je míra nebo riziko událostí, ke kterým dojde během stanoveného období sledování. Kohorta se může skládat z celkové populace shluku nebo náhodného vzorku z tohoto shluku. Pokud má být sledována celková populace, musí být upřesněno, zda budou zvažováni noví lidé, kteří vstoupí do populace později, nebo omezit studii pouze na ty, které byly pozorovány na začátku.
velikost vzorku
při navrhování CRT je velikost vzorku jedním z nejdůležitějších faktorů, které je třeba zvážit. Nedostatečná velikost vzorku zvyšuje náhodnou chybu, snižuje sílu studie, a tím snižuje schopnost přesně kvantifikovat efekt. Kapitola 7 podrobně stanoví metody potřebné k výběru vhodné velikosti vzorku pro CRT. To zahrnuje metody pro bezkonkurenční, uzavřeno, a stratifikované studijní návrhy, jakož i metody výběru vhodné velikosti vzorku pro každý klastr.
korelace mezi klastry a variabilita mezi klastry
v individuálně randomizovaných studiích se předpokládá, že jednotlivci poskytují statisticky nezávislá pozorování ve výsledku zájmu. Tento předpoklad však není v CRT pravdivý, protože pozorování jednotlivců ve stejném klastru mají tendenci korelovat. To znamená, že znalost výsledku jednoho jednotlivce bude mít tendenci poskytovat informace o výsledku jiného jednotlivce ve stejném klastru. Ke korelaci mezi klastry dochází v CRT ze tří hlavních důvodů:
shlukování populačních charakteristik
rozdíly existují mezi různými populacemi kvůli rozdílům v jednotlivcích, které tvoří každý klastr, jako jsou demografické nebo socioekonomické charakteristiky, nebo kvůli rozdílům v proměnných na úrovni klastrů, jako jsou environmentální charakteristiky klastru.
variace v reakci na intervenci
různé shluky mohou reagovat odlišně na intervence, což má za následek rozdíly ve výsledcích mezi klastry, i když rozdíly ve výsledcích mezi klastry chyběly před intervencí.
korelace způsobená interakcí mezi jednotlivci
Randomizace klastru může být zvláště důležitá ve studiích intervencí, kde jeden jedinec v tomto klastru může mít přímý nebo nepřímý vliv na výsledek u jiných jedinců, jako jsou intervence proti infekčním chorobám nebo programy zdravotní výchovy, kde členové komunity diskutují o vzdělávacích sděleních vedoucích k podobnosti v chování.
rozsah korelace mezi klastry závisí na existenci jiných klastrů a povaze a velikosti klastrů. Korelace mezi klastry závisí na existenci jiných klastrů: nemá smysl, pokud existuje pouze jedna studovaná populace, v jednom klastru, v úvahu. Navíc existuje pouze tehdy, pokud existuje skutečná variabilita výsledků mezi klastry. Proto lze korelaci mezi klastry a variabilitu mezi klastry považovat za odpovídající koncepty, které poskytují dva různé pohledy na stejné základní jevy. Závěry, které mohou být učiněny z CRT, závisí na stupni variability mezi klastry ve výsledku zájmu, tím pádem, by měly být vhodně měřeny a měly by být zohledněny při návrhu a analýze CRT. Existují dva přístupy, kterými lze shrnout variabilitu mezi klastry: variační koeficient mezi klastry a korelační koeficient uvnitř klastru. Ty jsou podrobně popsány v kapitole 2 knihy.
nerovnováha studovaného ramene
vzhledem k praktickým a finančním omezením je počet shluků randomizovaných v CRT často poměrně malý ve srovnání s počtem jedinců obvykle přijatých do individuálně randomizované studie. S malým počtem shluků, randomizace nezajišťuje, že obě ramena jsou vyvážená, takže nerovnováha mezi studovanými rameny na jednom nebo více potenciálních matoucích faktorech představuje riziko při pouhé randomizaci malého počtu shluků. Strategie návrhu, jako je párování a stratifikace, lze použít ke zlepšení rovnováhy mezi léčebnými rameny a ke snížení variability mezi klastry. Ty jsou popsány v kapitole 5 a jsou také uvedeny pokyny, kdy by měly být tyto strategie použity.
shoda může pomoci minimalizovat rozdíly mezi léčebnými rameny s ohledem na základní charakteristiky a může zlepšit výkon a přesnost studie. Pokud existuje značná variabilita mezi klastry, může být rozhodnuto nejprve seskupit klastry, u nichž se očekává, že budou podobné s ohledem na výsledek zájmu, a přidělit léčbu v rámci těchto skupin. Seskupení shluků do podobných párů zajišťuje, že léčebná ramena jsou na začátku podobná, alespoň s ohledem na vlastnosti, na kterých se rozhodneme shodovat.
stratifikace zahrnuje seskupení dostupných shluků do dvou nebo více vrstev, u nichž se očekává, že budou podobné s ohledem na výsledek zájmu. Shluky v každé vrstvě jsou pak náhodně rozděleny mezi léčebná ramena. Stratifikace má několik výhod oproti sladěnému designu.
sladěné a stratifikované vzory jsou příklady omezené randomizace, protože tyto schémata zahrnují náhodný výběr z menší sady alokací splňujících určitá omezení.
i když tyto návrhy mohou pomoci snížit nerovnováhu mezi léčebnými rameny, existují okolnosti, kdy se na ně nelze spolehnout, aby bylo dosaženo přiměřené rovnováhy, zejména pokud existuje několik proměnných, na nichž je rovnováha vyžadována. Za těchto okolností lze použít jiný přístup k omezené randomizaci, který dosahuje celkové rovnováhy mezi léčebnými rameny. Celková rovnováha označuje, kdy je každá z proměnných podobně rozdělena do léčebných ramen a nevyžaduje rovnováhu v podskupinách. To se provádí pomocí základních nebo již existujících údajů o každém klastru a omezuje se na alokace, které splňují určitá předem stanovená kritéria zůstatku. Kapitola 6vysvětluje tento přístup k omezené randomizaci a popisuje typy proměnných, u nichž by bylo nutné vyvážit zůstatek, jak definovat kritéria zůstatku, která by omezila přidělování, a okolnosti, za kterých by mělo být zváženo opětovné vyčíslení alokací. Při použití omezeného randomizačního schématu existuje riziko vytvoření návrhu, který je zkreslený nebo neplatný, což má za následek standardní metody statistického odvození, které dávají nesprávné výsledky. Tato kapitola také vysvětluje, co se rozumí podjatostí a platností, kdy k nim může dojít, a jak za ně odpovídat.
analýza
existují dva hlavní přístupy: analýza založená na souhrnných opatřeních na úrovni klastrů a analýza založená na individuálních datech pomocí regresních metod, které umožňují korelaci mezi klastry.
primární princip obou těchto metod, které berou v úvahu dva klíčové rysy CRT diskutovaných dříve: meziklustrové korelace a náhodná nerovnováha mezi studijními rameny vyplývající z malého počtu klastrů.
kniha podrobně neuvádí všechny možné metody, které lze použít pro analýzu CRT, spíše se zaměřuje na ty, které se ukázaly jako účinné a robustní v kapitolách 9-12.
metoda analýzy by měla být vhodná pro konkrétní návrh.
Reporting and Interpretation
existuje rostoucí množství důkazů a zkušeností z klastrových randomizovaných studií pro hodnocení dopadu intervencí na zdravotní výsledky a rozšířené pokyny CONSORT jsou k dispozici pro vedení hlášení těchto studií:
Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials.
Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 prohlášení: rozšíření na shlukové randomizované studie.
Kapitola 15 Knihy Shlukových randomizovaných pokusů Hayese a Moultona pojednává a vysvětluje pokyny pro choť.