Léčba Kalcinózy spojené se systémovou sklerózou

obecná opatření

nedostatek účinných možností popsaných v literatuře činí léčbu kalcinózy hlavní klinickou výzvou (Tabulka 1). Vzhledem k jeho vztahu k hypoxii mají zásadní význam obecná opatření ke zlepšení průtoku krve do končetin, jako je zabránění traumatu, kouření, stresu a vystavení chladu. Podobně může lékařské ošetření Raynaudova jevu a digitálních vředů hrát roli v prevenci a léčbě kalcinózy. Klíčem jsou také podpůrné terapie, jako je bolest a protizánětlivé léky, léčba infekce a péče o rány. Pokud je přítomna bolest, mohou pomoci acetaminofen a nesteroidní protizánětlivé látky; pro adekvátní kontrolu bolesti však mohou být nezbytná narkotika. Injekce kortikosteroidů jsou dobře snášeny a paliativní a mohou být účinné při snižování sekundárního zánětu kalcinózy. V jednom publikovaném případě pacienta se SSc a kalcinózou vedla injekce okrajů léze 20 mg / mL suspenze triamcinolonacetonidu ve 4-až 8týdenních intervalech k hojení po 12 měsících . Antibiotikum by mělo být předepsáno, pokud existuje podezření na superinfekci kalcinotické léze s klinickými znaky, jako je šíření zarudnutí nebo hustý zelený / žlutý výtok. Nejčastějším organismem identifikovaným v kulturách byl Staphylococcus aureus ; proto se doporučuje vhodná empirická léčba perorálními antibiotiky s dobrým pokrytím streptokoků a stafylokoků, jako je cefalexin, dikloxacilin nebo klindamycin. Pokud se kalcinóza ulceruje, mohou být užitečné hydrokoloidní membrány, jako je Duoderm. Duoderm je polyuretanový film potažený silným lepidlem, které chrání pokožku před bakteriemi a slouží jako bariéra proti dalšímu zranění. Doporučujeme vyčistit oblast nad vředem peroxidem vodíku 3 % nebo antibakteriálním mýdlem, sušením a pokrytím antibakteriální mastí. Duoderm by měl být řezán přibližně 1/2 až 1 in. za okraj rány a aplikován na ránu po odlupování lepidla. Kolem okrajů obvazu může být použita páska, která pomůže udržet ji na místě. Obvaz Duoderm by měl být měněn a čištěn každý třetí den, nebo dříve, pokud obvaz vytéká hodně tekutiny.

farmakologická léčba

několik farmakologických terapií zaměřených na snížení kalcinózy, jako monoterapie nebo v kombinaci, bylo v ojedinělých případech úspěšné, ale žádná se nezdá být trvale účinná a většina důkazů pochází z kazuistik, malých sérií případů a malých otevřených studií. Kromě toho tato činidla neobdržela regulační schválení, protože až donedávna neexistovala žádná validovaná výsledná opatření k jejich studiu v randomizovaných klinických studiích a jejich klinický dopad vyžaduje prodlouženou dobu pozorování.

blokátory kalciových kanálů

blokátory kalciových kanálů (CCB) mění tvorbu a krystalizaci nidusu vápníku snížením intracelulárního přítoku vápníku v postižených tkáních a lokálních makrofágech. Diltiazem je CCB nejčastěji používaný k léčbě kalcinózy . Několik kazuistik prokázalo pozitivní výsledky při podávání diltiazemu v dávce 240 až 480 mg / den po dobu 1 až 12 let u kalcinózy u pacientů s SSc. Ve studii Mayo Clinic byl diltiazem účinný u 9 ze 17 pacientů jako první linie léčby kalcinózy . Jedna větší retrospektivní studie s 23 pacienty se SSc a kalcinózou na ručních rentgenových snímcích, kde 12 bylo léčeno diltiazemem v dávce 180 mg / den, však hlásila klinicky nevýznamnou regresi lézí u tří pacientů . Použití jiných CCB bylo hlášeno méně často . Ve studii Palmieri et al., jeden pacient, který netoleroval diltiazem, dostal verapamil bez účinné odpovědi . Ve studii Mayo Clinic se jeden pacient, který byl léčen amlodipinem, zlepšil . Potenciálními vedlejšími účinky blokátorů vápníkových kanálů jsou arteriální hypotenze, edém dolních končetin a bolest hlavy. Přes tento protichůdný důkaz, CCB byly navrženy jako první volba léčby kalcinózy v ACTD některými autory .

bisfosfonáty

bisfosfonáty mohou být užitečné při zvrácení procesu kalcifikace inhibicí tvorby prozánětlivých cytokinů makrofágů a snížením obratu vápníku. Souvislost mezi kalcinózou a osteoporózou také naznačuje, že tato činidla mohou hrát roli při léčbě kalcinózy. Byly publikovány protichůdné zprávy týkající se účinku bisfosfonátů na kalcinózu. Zpráva šesti pacientů s dystrofickou kalcinózou spojenou s DM nebo SSc léčených etidronátem v průměru 10 měsíců prokázala malý úspěch a navíc ukázala, že všichni tři pacienti s SSc měli klinickou a radiologickou progresi lézí kalcinózy. . Jiný pacient SSc s rozsáhlou kalcinózou pozorovanou při klinickém a radiologickém vyšetření však byl léčen etidronátem po dobu 1 roku a měl funkční zlepšení a částečnou regresi lézí . Novější kazuistika popsala klinické a radiologické vymizení kalcinózy u jednoho pacienta s omezeným kožním SSc (lcSSc) po 6 měsících léčby risedronátem pro osteoporózu vyvolanou glukokortikoidy . Bylo hlášeno, že intravenózní infuze pamidronátu je účinná pro kalcinózu v několika kazuistikách / sériích, většinou u pacientů s DM . Gastrointestinální (GI) vedlejší účinky, jako je kyselý reflux, ezofagitida a ulcerace jícnu, jsou primárním zájmem pacientů a lze jim zabránit užíváním léků na prázdný žaludek první věc ráno s nejméně 8 oz vody a vyhýbáním se jídlu po dobu půl hodiny. Vzhledem k nedostatku důkazů zůstává účinnost bisfosfonátů při léčbě kalcinózy nejasná.

Warfarin

antagonizací vitaminu K warfarin inhibuje produkci kyseliny gama-karboxyglutamové, která má vlastnosti vázající vápník a fosfolipidy, a bylo zjištěno, že je zvýšena u pacientů s kalcinózou . Ačkoli několik studií naznačuje, že warfarin může být účinný pro malé kalcifikované usazeniny, důkazy podporující použití warfarinu při kalcinóze jsou konfliktní a jeho použití není široce přijímáno. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii se 7 pacienty se SSc nebo DM a prokázanými významnými a mnohočetnými subkutánními kalcifikacemi dostávali tři pacienti warfarin v dávce 1 mg / den po dobu 18 měsíců a čtyři pacienti dostávali placebo. Dva pacienti v léčebném rameni vykazovali sníženou extraskeletální absorpci scintigrafie kostí celého těla injekcí technecia 99m-difosfonátu ve srovnání s žádnými v rameni s placebem. . Série případů tří pacientů se SSc zjistila, že dva pacienti měli úplné vymizení své diseminované kalcinózy hodnocené při fyzickém vyšetření po 1 roce léčby nízkou dávkou warfarinu. Nereagující pacient měl větší a delší kalcinózu. V jiné studii šesti pacientů s rozsáhlou a dlouhodobou kalcinózou (jeden s SSc) léčených nízkou dávkou warfarinu v průměru 14, 6 měsíců však mělo pět klinických a radiologických zhoršení kalcinózy . Ve studii Mayo Clinic, z 19 pacientů s kalcinózou a ACTD, čtyři dostávali warfarin pro jiné stavy než kalcinózu, bez rozdílů v odpovědi ve srovnání se skupinou, která nedostávala warfarin . Existuje nízké riziko krvácení s warfarinem a zřídka může způsobit nekrózu kůže.

minocyklin

toto tetracyklinové antibiotikum má protizánětlivé a vápenaté vazebné vlastnosti. Robertson a kol. publikovala studii devíti pacientů s lcSSc a kalcinózou léčených 50 nebo 100 mg / den minocyklinu v průměru 3,5 roku. U osmi pacientů, kteří byli schopni léčbu tolerovat, došlo ke snížení ulcerace a zánětu spojeného s kalcinózou, s mírným poklesem velikosti usazenin hodnocených klinicky a radiograficky. Neočekávaným účinkem bylo ztmavnutí kalcinózy z bílé / žluté na modrou / černou barvu. Dva pacienti, kteří přerušili léčbu dočasně, měli recidivu kalcinózy, takže autoři doporučili cyklické dlouhodobé užívání minocyklinu (léčba po dobu 4-8 týdnů následovaná přerušením po dobu 3-4 měsíců). Potenciální vedlejší účinky minocyklinu jsou pigmentace kůže, závratě a vyrážka.

kolchicin

stejně jako u minocyklinu se zdá, že kolchicin je účinnější při snižování zánětu spojeného s kalcinózou než velikost vápenatých usazenin . Kolchicin má protizánětlivé účinky narušením chemotaxe leukocytů a fagocytózy inhibicí polymerace mikrotubulů. Bylo zveřejněno pouze několik zpráv o použití kolchicinu u pacientů se SSc . Jeden pacient se SSc a prepatelární kalcinózou dostával perorální kolchicin 1 mg/den a po 2 měsících sledování měl regresi přidruženého lokálního zánětu a hojení souvisejících kožních vředů . Další pacient s lineární sklerodermií a ulcerovanou kožní kalcinózou byl léčen kolchicinem 1 mg / den s hojením vředů po 4 měsících . Ve studii Mayo Clinic měli tři z osmi pacientů pozitivní odpověď na kolchicin, z nichž jeden hlásil úplné vymizení usazenin vápníku. Autoři navrhli kolchicin jako druhou volbu pro léčbu kalcinózy po CCB . Kolchicin může způsobit průjem, bolest břicha a vzácněji poškození nervů nebo svalů.

Ceftriaxon

tento cefalosporin třetí generace je schopen vázat ionty vápníku a vytvářet nerozpustné komplexy vápníku . Existuje jedna zpráva o pacientovi s Morfea a mnohočetnými ložisky kalcinózy, u kterého došlo k významné regresi lézí kalcinózy a žádné nové léze s ceftriaxonem (2 g/den) intravenózně po dobu 20 dnů .

Probenecid

Probenecid je urikosurické léčivo schválené pro léčbu k prevenci záchvatů dny. Zvyšuje clearance renálních fosfátů, a proto snižuje hladinu fosfátů v séru, což snižuje proces kalcifikace. Ačkoli nebyl studován v SSc, jeden pacient s juvenilní DM a rozsáhlou kalcinózou, který byl léčen probenecidem až do 500 mg třikrát denně, vykázal klinické a radiografické zlepšení po 7 měsících . Potenciálně může způsobit vyrážku, průjem a nefrolitiázu.

hydroxid hlinitý

hydroxid hlinitý také snižuje hladiny fosfátů v séru snížením intestinální absorpce. Hydroxid hlinitý byl úspěšně použit jako léčba kalcinózy u SLE a několika pacientů s DM, se změkčením a zmenšením velikosti usazenin kalcinózy . Jedna kazuistika léčby hydroxidem hlinitým 30 mL čtyřikrát denně pro kalcinózu byla zveřejněna u pacienta SSc, což ukazuje dobrou odpověď . Nejčastějšími vedlejšími účinky hydroxidu hlinitého jsou příznaky GI, jako je nevolnost, zácpa, změna barvy stolice a bolest břicha. U pacientů se selháním ledvin by měl být používán s opatrností, protože se může hromadit hliník způsobující těžkou depleci fosfátů a sekundární osteomalacii nebo osteoporózu.

intravenózní imunoglobuliny

použití intravenózních imunoglobulinů (IVIG) v léčbě kalcinózy je omezené a vykazuje smíšené výsledky. Schanz et al zveřejnil pouze jednu kazuistiku u Kalcinózy spojené s SSc léčené IVIG. Uvedli, že pacient s lcSSc a deaktivující kalcinózu levého ukazováčku byl po 5 měsících IVIG bez příznaků . Autoři předpokládají, že tento účinek byl založen na jeho protizánětlivých vlastnostech, případně souvisejících s potlačením aktivovaných makrofágů. Existují protichůdné údaje o kalcinóze spojené s DM s pozitivními a negativními výsledky. Možnými vedlejšími účinky jsou alergické a infuzní reakce, bolest hlavy, aseptická meningitida a trombóza.

biologická činidla

vzhledem k potenciální úloze zánětu a TNF-α při kalcinóze mohou být anti-TNF látky užitečné při léčbě kalcinotických lézí. Jedna kazuistika pacienta s překrytím SSc-myositidy a refrakterní kalcinózou léčenou infliximabem v dávce 3 mg / kg infuzí v 0, 2 a 6 týdnech a poté každých 8 týdnů ukázala zmenšení velikosti kalcifikací a žádné nové usazeniny po 41 měsících při sériovém ct zobrazování pánve . Rituximab, chimérická anti-CD20 protilátka, může být další slibnou terapií k léčbě kalcinózy u pacientů s SSc. U jedné pacientky s lcSSc s rozsáhlými kalcinotickými lézemi došlo při fyzikálním vyšetření ke snížení jejich velikosti a její bolest se podstatně zlepšila po 1 roce léčby dvěma cykly rituximabu (čtyři týdenní infuze po 375 mg/m2) s odstupem 18 měsíců . Další nedávná kazuistika ženy s lcSSc používající stejný režim rituximabu k léčbě intersticiálního plicního onemocnění a artritidy ukázala úplné vymizení kalcinózy v jejích rukou po 7 měsících první infuze . Série případů 10 pacientů s SSc léčených jedním nebo více cykly rituximabu (čtyři týdenní infuze 375 mg/m2) pro plicní, kožní nebo kloubní onemocnění uváděla, že tři ze šesti pacientů, kteří měli kalcinózu na začátku léčby, měli klinické zlepšení již 6 měsíců po prvním cyklu, které se zlepšovalo až do konce období sledování (37 ± 21 měsíců, rozmezí 18-72 měsíců). Naproti tomu Hurabielle et al. hlásil případ ženské pacientky SSc s rentgenovým důkazem kalcinózy na pravém zápěstí, která dostávala dvě infuze rituximabu (každá 1 g) ve 2týdenním intervalu a poté každých 6 měsíců pro intersticiální plicní onemocnění a artritidu. Následně se u ní rozvinula rozsáhlá kalcinóza na zápěstí a levém lokti .

nově vznikající terapie

potenciální budoucí léčebné terapie kalcinózy u SSc a dalších ACTD zahrnují silnější vazodilatační terapie, jako jsou inhibitory fosfodiesterázy 5 a prostacykliny. Předběžná pozorování v hodnocení plicní hypertenze a rozpoznávání výsledků v registru sklerodermie (PHAROS) zjistila, že dva pacienti s SSc-plicní arteriální hypertenzí (PAH) a kalcinózou léčeni subkutánním treprostinilem pro PAH současně zaznamenali přibližně 50% radiografické zlepšení jejich lézí kalcinózy po 6 měsících léčby (Shapiro et al., nezveřejněné údaje). Jiné protizánětlivé a imunomodulační látky, jako jsou inhibitory kalcineurinu, jiná anti – TNF činidla, anakinra (inhibitor receptoru IL-1) nebo tocilizumab (monoklonální protilátka proti IL-6), mohou mít potenciálně vliv na kalcinózu. Tato léčba bude vyžadovat hodnocení v prospektivních studiích a randomizovaných kontrolovaných studiích.

intervenční postupy

laserová odpařování oxidu uhličitého

postup odpařování oxidu uhličitého (CO) laserem-tkání je bezkrevná technika, která umožňuje vynikající vizualizaci a odpařování vápenatých usazenin. Bottomley et al. léčeno šest pacientů s SSc s celkem 21 oblastmi symptomatické digitální kalcifikace prstů a bylo zjištěno úplné vymizení bolesti a funkce u 12, částečné zlepšení u 5, malé zlepšení u 2 a recidiva kalcinózy u 2 po mediánu sledování 20 měsíců . V novější kazuistice, šest postižených číslic u pacienta s lcSSc dostalo jednorázovou léčbu odpařováním CO laserem po dobu 5 let, s úplným uzdravením a vyřešením symptomů po 6 týdny .

mimotělní litotrypse rázovou vlnou

mimotělní litotrypse rázovou vlnou (ESWL) je minimálně invazivní, bezpečná a dobře tolerovaná technika, která může nabídnout účinnou remisi symptomů a hojení ulcerace související s kalcinózou. Sparsa a kol. popsal případ pacienta s lcSSc s kalcinózou a rozsáhlými sekundárními ulceracemi, který byl úspěšně léčen ESWL . Jedna prospektivní studie devíti pacientů (tři s SSc)s progresivní kalcinózou zjistila, že po třech sezeních ESWL ve 3týdenních intervalech došlo ke snížení střední oblasti kalcinózy z 3,1 na 1,9 cm2. Kromě toho se skóre bolesti vizuální analogové stupnice (rozsah 0-10) snížilo ze 7 na 2 po 6 měsících .

chirurgická excize

chirurgická excize je léčba volby pro větší a hlubší usazeniny vápníku, zejména pokud jsou umístěny nad šlachy, krevními cévami a nervy, jejichž integrita a funkce je třeba zachovat. Podle zkušeností Mayo Clinic odpovědělo všech 11 pacientů, kteří podstoupili samotnou chirurgickou excizi (osm s úplnou odpovědí), stejně jako 16 ze 17 pacientů, kteří dostávali lékařskou a chirurgickou terapii (14 s úplnou odpovědí). Naproti tomu pouze 7 z 19 pacientů léčených samotnou lékařskou terapií mělo jakoukoli odpověď (jeden s úplnou odpovědí). Potenciální rizika chirurgické excize jsou pomalé hojení ran, což může vést k nekróze kůže, infekci a sníženému rozsahu pohybu . Řez kůže s drenáží je nejjednodušší postup, ale pokud to nestačí, částečné odstranění lze dosáhnout kyretáží, jak navrhuje Saddic et al. Hlásili vynikající klinické výsledky, včetně snížené bolesti a krátkých časů hojení, u jednoho pacienta s lcSSc, který podstoupil kyretáž kalcinózy na špičce levého třetího prstu . Dalším přístupem je postup odstraňování pomocí vysokorychlostního mikro-otřepu ke zmírnění kalcinózy. Retrospektivní studie devíti SSc pacientů s kalcinózou ovlivňující číslice ukázala vysoký stupeň spokojenosti pacientů a nižší skóre postižení (měřeno postižením paže, ramena a ruky dotazník a Michiganský ruční dotazník) s touto metodou. Žádný pacient však nehlásil úplné vymizení kalcinózy a sedm pacientů mělo recidivu . Doporučení chirurgovi se zkušenostmi s léčbou pacientů s SSc by mělo být provedeno v případě velké, lokalizované a symptomatické kalcinózy.