komplikace regionální citrátové antikoagulace: akumulace nebo přetížení?

antikoagulace je nutná během kontinuální renální substituční terapie (CRRT) k udržení průchodnosti obvodu. Heparin byl historicky standardní volbou pro antikoagulaci . Bohužel, ve strachu z krvácivých komplikací, heparin je často podáván v subterapeutických dávkách a často přerušován pro postupy. Výsledná antikoagulace je obvykle nedostatečná, což vede ke špatné životnosti filtru .

regionální citrátová antikoagulace (RCA) je přitažlivou alternativou, protože poskytuje vynikající antikoagulaci v okruhu bez zvýšení rizika krvácení . V randomizovaných kontrolovaných studiích a metaanalýzách bylo prokázáno, že RCA zvyšuje životnost filtru a snižuje míru komplikací, přerušení léčby a nákladů ve srovnání s heparinem. RCA se používá ve velkých terciárních centrech s velmi nízkou mírou komplikací . RCA se nyní doporučuje jako antikoagulační strategie první linie pro CRRT u pacientů bez kontraindikací .

vzhledem k těmto doporučením bude RCA pravděpodobně postupně přijímána ve stále větším počtu center, včetně menších a neakademických nemocnic s menšími zkušenostmi s CRRT. Implementace RCA vyžaduje zvláště přísné protokoly a specifické školení zdravotnického i ošetřovatelského personálu. Vskutku, neřízená RCA by mohla vést k potenciálně katastrofálním komplikacím kompenzujícím její potenciální přínosy. V současné době publikovaná literatura může vést k určitému zmatku ohledně interpretace komplikací RCA, zejména pokud jde o acidobazické poruchy.

cílem tohoto pohledu je poskytnout objasnění poruch kyselých bází souvisejících s citrátem a jejich řízení na lůžku. Zejména autoři chtějí navrhnout jasné rozlišení mezi akumulací citrátu a přetížením citrátu, dvěma propletenými pojmy, které jsou běžně zmatené.

obecné zásady

zásady citrátové antikoagulace

citrát (C6H5O7) je organická kyselina. Běžně se používá jako antikoagulant jako citrát trisodný a pro skladované krevní produkty jako kyselina citrátová dextróza (ACD). Citrátové antikoagulační vlastnosti souvisejí s jeho vysokou afinitou k dvojmocnému vápenatému iontu (Ca++). Přidání citrátu do krve vede k tvorbě komplexů citrát-vápník (CCC), což účinně snižuje hladinu ionizovaného volného vápníku. Ionizovaný hořčík je také chelátován citrátem, ale v menší míře. Protože vápník je povinným kofaktorem většiny enzymů koagulační kaskády, citrátem zprostředkované snížení hladin vápníku v plazmě pod 0.35 mmol / l vede k velmi účinné antikoagulaci (obr. 1) .

byly navrženy a testovány četné protokoly pro RCA . Liší se podle typu roztoku (ACD, citrát trisodný, zředěné roztoky citrátu) a modality CRRT (kontinuální veno-venózní hemofiltrace (CVVH), kontinuální veno-venózní hemodialýza (CVVHD), kontinuální veno-venózní hemodiafiltrace (CVVHDF)). Všechny tyto protokoly vyžadují předfiltrované podání citrátového roztoku v požadované dávce, aby se dosáhlo přibližně 3 až 4 mmol citrátu na litr krve v okruhu. Taková dávka je obvykle dostatečná ke snížení ionizovaného vápníku na cílové rozmezí (0, 2 až 0, 35 mmol/l podle použitého protokolu). Kalcium po filtraci je monitorováno, aby byla zajištěna adekvátní antikoagulace a umožněna úprava dávky citrátu podle předem definovaných modelů. V současných strojích CRRT je rychlost podávání citrátu spojena s průtokem krve, čímž se minimalizuje riziko změny koncentrace citrátu. Roztok chloridu vápenatého musí být podáván buď na konci okruhu, nebo přímo oddělenou centrální linií, aby se kompenzovala ztráta vápníku v odtoku ve formě CCC(obr. 2). Rychlost reinfuze vápníku je upravena podle sekvenčně měřené systémové hladiny ionizovaného vápníku (cílení na fyziologický rozsah). Po iniciační fázi by mělo být provedeno pravidelné monitorování (každých 6 hodin) postfiltračních, systémových a celkových hladin vápníku (s výpočtem celkového/ionizovaného poměru). Vzhledem k tomu, že podle složení použitých dialyzátů / náhradních tekutin může být nutné doplnit i hořčík, doporučuje se také denní sledování hladin hořčíku v séru.

clearance a metabolismus citrátu

jak je znázorněno na obr. 2, je velká část CCC odstraněna hemofiltrem . Clearance CCC je velmi vysoká (až 60%) kvůli jejich nízké molekulové hmotnosti (298 daltonů) spojené s jejich vysokou hydrosolubilitou způsobenou záporným nábojem volného karboxylátového radikálu. Jejich prosévací koeficient je 1,0. Clearance musí být udržována co nejvyšší, aby se minimalizovalo podávání citrátu pacientovi. Tato clearance se zvyšuje s průtokem dialyzátu (čím vyšší je průtok dialyzátu, tím vyšší je clearance). V konvekčních režimech je clearance citrátu závislá na průtoku filtrace (čím vyšší je průtok filtrace, tím vyšší je clearance). CCC, které nejsou odstraněny hemofilterem, se vrací k pacientovi. Metabolizují se v játrech, svalech a ledvinách, které zapadají do Krebsova cyklu (kyselina citronová). Za normálních podmínek je poločas citrátu přibližně 5 minut. Proces generuje energii (2,48 kJ nebo 593 kalorií na mmol citrátu), uvolňuje sodíkové i vápenaté ionty.

citrát a acidobazická rovnováha

acidobazické důsledky RCA jsou často redukovány na tvorbu hydrogenuhličitanu metabolismem citrátu. Toto zjednodušení je bohužel nepřesné a správné pochopení vlivu citrátu na acidobazickou rovnováhu vyžaduje použití Stewartova globálního přístupu . Stručně řečeno, podle tohoto přístupu je pH krve určeno hlavně třemi proměnnými: PaCO2, silným iontovým rozdílem (SID) a koncentrací slabých kyselin. Citrát patří do kategorie slabých kyselin a jeho účinkem by mělo být výrazné okyselení roztoku. Jeho tři karboxylátové radikály mají příslušné hodnoty pKa 5,21, 4,28 a 2,92 při 25 °C) . Avšak v plazmě, pokud není hladina vápníku extrémně nízká (na úrovně neslučitelné se životem), je citrát přítomen pouze ve formě CCC. V této formě je jeho okyselovací kapacita omezena vazbou ionizovaného vápníku na dva sousední karboxyláty, přičemž zůstává pouze jeden zbytkový aniontový náboj (obr. 3). Cirkulující CCC proto vede k mírné plazmatické acidifikaci. Za normálních podmínek je tento účinek zanedbatelný, protože CCC se rychle vylučuje z krve.

dopad RCA na kyselé báze se však neomezuje pouze na účinek samotného citrátu. Ve skutečnosti má zásadní význam složení a množství použité dialyzační/substituční tekutiny. Mnoho citrátových roztoků má vysoký obsah sodíku (tři Na + pro jednu molekulu citrátu). Toto čisté podávání sodíku má tendenci zvyšovat Sid v plazmě, což vede k alkalizaci v plazmě.

celkově, když je citrátový katabolismus normální, RCA vede k alkalizaci plazmy. Tento alkalizující účinek je maximální u roztoků citrátu trisodného a méně označených roztoky ACD (které mají nízký obsah sodíku). Do jisté míry je tato alkalizace žádoucí, protože tlumí akutní poškození ledvin spojené s acidózou a normalizuje pH. jak je uvedeno v dalších částech, v některých klinických situacích, kdy je katabolismus citrátu výrazně narušen, má CCC tendenci se hromadit a vytvářet mírnou acidózu.

akumulace citrátu a alternativní diagnózy

akumulace citrátu je obávanou a potenciálně smrtelnou komplikací RCA. Naštěstí, když je dodržován přísný protokol, je to jen zřídka . Aby se předešlo zbytečným přerušením léčby, je nezbytné, aby klinický lékař rozlišil akumulaci citrátu od jiných situací, které vedou k narušení acidobazické báze během RCA: přetížení sítě citrátu a nedostatečné dodávání trisodného citrátu. Hlavní rozdíly mezi těmito entitami jsou shrnuty v tabulce 1.

akumulace citrátu

schopnost těla metabolizovat citrát je saturovatelná (obr. 4). Pokud podání citrátu překročí tuto kapacitu, zbytkový citrát ve formě CCC zůstává v krvi. Při absenci běžně dostupného testu na hladinu citrátu v krvi lze podezření na akumulaci citrátu pouze nepřímými příznaky. Nejspolehlivějším znakem akumulace citrátu je pravděpodobně zvýšený poměr celkového / ionizovaného vápníku (Ca / Ca++). Zvýšení tohoto poměru skutečně ukazuje zvýšení sérové hladiny vápníku vázaného na anion, což je v kontextu RCA téměř synonymem cirkulujícího CCC. Mezní hodnota 2,5 se obvykle považuje za indikující významnou akumulaci, ale trend směrem k této hodnotě vysoce svědčí o pokračující akumulaci.

jiné příznaky jsou běžně pozorovány během akumulace citrátu. Tyto příznaky by neměly být považovány za diagnostická kritéria, ale představují varovné příznaky potenciální akumulace citrátu. Z těch, zvýšení potřeb substituce vápníku by mohlo naznačovat nepřítomnost uvolňování vápníku vázaného na CCC a mělo by vyvolat zvláštní pozornost lékařů. Při zjevné akumulaci citrátu je obvykle pozorována hypokalcémie, která může vést k závažným komplikacím. Podobně je často pozorována recidiva metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou a zvýšené hladiny laktátu v séru současně s akumulací citrátu. Tyto anomálie nejsou považovány za sekundární k samotné akumulaci citrátu, ale spíše ke společnému primárnímu procesu, který narušuje cyklus kyseliny trikarboxylové, snižuje metabolismus citrátu a omezuje metabolismus pyruvátu vedoucí k tvorbě laktátu. Akumulovaný CCC se podílí na zvýšené aniontové mezeře i na silné iontové mezeře. Patofyziologické důsledky akumulace CCC jsou uvedeny na obr. 5.

Net Citrate overload

Net citrate overload je běžná, benigní a snadno ovladatelná komplikace RCA. Přetížení citrátem je situace, kdy není dosaženo schopnosti organismu metabolizovat citrát a všechny komplexy citrát–vápník jsou metabolizovány (obr. 4). Současné čisté zatížení sodíkových iontů vede k alkalizaci plazmy prostřednictvím zvýšeného SID. Není pozorováno žádné zvýšení celkového/ionizovaného vápníku a hladiny ionizovaného vápníku zůstávají normální. Přetížení čistým citrátem je známkou nadměrného podávání citrátu nebo častěji nízké clearance v hemofilteru.

nedostatečná dodávka citrátu trisodného

nedostatečná dodávka citrátu trisodného je situace, kdy alkalotická zátěž podaná pacientovi není dostatečná k tomu, aby dostatečně pufrovala akutní acidózu spojenou s poškozením ledvin, což má za následek zbytkovou metabolickou acidózu. K tomu může dojít, pokud je průtok krve nastaven příliš nízko úměrně průtoku dialyzátu.

v této situaci by pozorovaná metabolická acidóza neměla být interpretována jako důsledek akumulace citrátu. Naopak adekvátní odpovědí by mělo být zvýšení průtoku krve nebo snížení průtoku dialyzátu. Klíčovými prvky jsou normální poměr celkového / ionizovaného vápníku a rychlost substituce vápníku.

situace s rizikem akumulace citrátu nebo čistého přetížení

některé situace vedou ke zvýšené dodávce citrátu nebo ke snížené metabolické kapacitě. Podle rozsahu tohoto procesu a schopnosti pacienta metabolizovat CCC by to mohlo vést k akumulaci citrátu nebo síťovému přetížení (obr. 4).

nadměrné podání citrátu pacientovi

v případě nesprávného nastavení obvodu (např. po filtraci citrátu) nebo při zastavení krevní pumpy může dojít k náhodnému nadměrnému podání citrátu. Tyto problémy jsou nyní nepravděpodobné u zařízení CRRT nové generace s vestavěnými moduly citrate, které mají zabránit chybám při manipulaci a zvýšit bezpečnost. Zejména podávání citrátu je spojeno s krevní pumpou. Taková zařízení využívají specifické trubky a připojení, jakož i barevné kódy, čímž se minimalizuje riziko chyb během nastavení a používání obvodu.

odstranění citrátu na úrovni hemofilteru může být narušeno, což vede k nadměrnému dodávání citrátu pacientovi. Takový problém může nastat v režimu CVVH, když je rychlost ultrafiltrace nastavena příliš nízko, nebo v režimu CVVHD, když je nastavena nedostatečná rychlost dialyzátu. Těmto komplikacím je třeba zabránit dodržováním přísného protokolu. U některých pacientů s časným ucpáním membrán je občas pozorována rychlá ztráta clearance na úrovni filtru. V takových situacích je dodávka citrátu pacienta vyšší, než se očekávalo matematickým modelem poháněným čerpadly a může dojít k přetížení. V tomto případě je nutná rychlá výměna obvodu. Je třeba poznamenat, že taková situace pravděpodobně nenastane v režimu CVVH, protože včasné ucpání by bylo identifikováno zvýšeným transmembránovým tlakem.

většině těchto situací lze předcházet lékařským a ošetřovatelským vzděláváním a jejich frekvence by se měla s rostoucí zkušeností snižovat.

snížená metabolizace citrátu

v některých situacích je metabolizace citrátu snížena (obr. 4b). Schopnost pacienta metabolizovat citrát je dynamický proces v závislosti na základních charakteristikách a hemodynamickém stavu a mitochondriální funkci. Proto je obtížné předvídat takové situace a priori, ale některé skupiny pacientů by měly být považovány za ohrožené.

pacienti s akutním jaterním selháním nebo akutním chronickým jaterním selháním byli klasicky popisováni jako pacienti se sníženou schopností metabolizovat citrát. Nedávná literatura však naznačuje, že většina pacientů v těchto situacích by mohla citrát stejně zpracovat a že klasické markery jaterních funkcí byly špatnými prediktory rizika akumulace citrátu . Jak je znázorněno na obr. 4b, schopnost těchto pacientů metabolizovat citrát není nulová, ale jednoduše se snížila. Proto je pravděpodobné, že protokol spojený s podáváním nízkých citrátů (normální nebo mírně snížené dávky spojené se zvýšenou clearance) pacientovi bude ve většině situací tolerován.

pacienti s oběhovým šokem mají pravděpodobně sníženou dodávku kyslíku do buněk se sníženou aktivitou Krebsova cyklu v důsledku snížené aktivity mitochondriálního oxidačního řetězce. Podobně se některé běžně vyskytují intoxikace (biguanidy (např. metformin), cyklosporin, paracetamol, trichlorethylen nebo propofol) může vést k mitochondriální blokádě a snížit schopnost metabolizace citrátu . V těchto situacích je pravděpodobné přechodné snížení metabolické kapacity citrátu.

protože všechny tyto situace jsou obvykle spojeny se zvýšenými hladinami laktátu v séru, je takové měření důležitým ukazatelem schopnosti těla metabolizovat citrát. Prahová hodnota laktátu, nad kterou by se RCA neměla používat, však zůstává stanovena.

léčba

pokud je podezření na akumulaci citrátu nebo přetížení, musí být čistá zátěž citrátu konečně podaná pacientovi rychle snížena. Podle použitého protokolu to lze dosáhnout buď 1) snížením průtoku krve (snižuje příjem vazbou krevního toku–citrát) nebo 2) zvýšením rychlosti dialyzátu (CVVHD) nebo rychlosti filtrace (CVVH) (zvyšuje odstranění) nebo 3) snížením cílené koncentrace citrátu ve filtru.

tyto dvě situace se do značné míry liší potenciální závažností a důsledky. Akumulace citrátu se obvykle vyskytuje u velmi těžce nemocných pacientů. Pokud není pozorováno rychlé zlepšení po snížení dodávky citrátu, RCA by měla být nahrazena alternativní antikoagulací obvodu. Je třeba poznamenat, že v této situaci by CRRT měla pokračovat, aby umožnila clearance CCC. Na druhé straně je přetížení citrátem benigním procesem a nemělo by vyvolat přerušení léčby. Obvykle se fixuje snížením dodávky citrátu. Normalizace pH je však pomalý proces a jeho korekce vyžaduje čas.

minimalizace rizika akumulace citrátu

ve všech centrech pro všechny pacienty by měl být aplikován přísný protokol pro RCA. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s podezřením na sníženou schopnost metabolizace citrátu (akutní selhání jater ,oběhový šok a intoxikace). V centrech s omezenými zkušenostmi s touto technikou by RCA měla být pravděpodobně považována za kontraindikovanou u těchto pacientů.

kromě pečlivého sledování ionizovaného vápníku (postfiltr pro účinnost a systémový pro bezpečnost) musí být provedeno pravidelné hodnocení celkového/ionizovaného Ca2+ a pH.

obecně by měly být dobře navržené protokoly zaměřeny na minimalizaci dodávání citrátu pacientům. Tohoto cíle lze dosáhnout kombinací několika opatření:

1. měl by být použit omezený průtok krve. Vzhledem k tomu, že podávání citrátu je spojeno s průtokem krve, nižší průtok krve znamená menší potřebu citrátu. Toho lze snadno dosáhnout v režimech založených na difúzi. Je třeba poznamenat, že v difuzních režimech se nízké krevní toky nepromítají do nízkého čištění krve ze dvou důvodů: 1) limitujícím faktorem zůstává rychlost dialyzátu a 2) pro RCA jsou výhodné membrány s vysokým tokem, což umožňuje důležitou clearance i při snížených průtokech krve. Většina protokolů používajících difuzní režimy by doporučovala průtok krve mezi 80 a 150 ml / min. Lze použít čistě konvektivní techniky, ale s vyšším rizikem metabolických komplikací. Kombinace nízkých průtoků krve (k omezení podávání citrátu) a vysokých rychlostí filtrace (k optimalizaci clearance CCC) by skutečně vedla k vysoké filtrační frakci, což by zvýšilo riziko ucpání membrány a snížilo clearance CCC. Tento problém lze minimalizovat, pokud se jako předředění používají zředěné roztoky citrátu.

2. Vysoká rychlost dialyzátu / filtrace by měla být upřednostňována, aby se zvýšilo odstranění citrátu.