2.5.1 blokáda 5-HT2 a D2 receptorů
vyšetření relativních afinit klozapinu pro receptory 5-HT2 a D2 ukazuje, že první z nich je větší než druhá (tabulka 4), což naznačuje, že v klinických dávkách produkujících stupeň blokády D2 předpovídané korelačními studiemi například Creese a spolupracovníků (1976), většina, ne-li všechny, centrální 5-HT2 receptory.HT2 receptory musí být blokovány. Význam této situace byl nejprve zvážen v souvislosti s akutní odpovědností EPS, předklinické studie naznačovaly interakci mezi dopaminergními a serotoninergními mechanismy ve vztahu k indukci nebo zmírnění katalepsie-možný zvířecí korelát neurolepticky indukované akutní EPS u člověka. Situace je zde nejednoznačná, některé studie naznačují přispívající roli serotoninu v produkci katalepsie (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al. , 1979), jiní nenalezli žádný vliv na neurolepticky indukovanou katalepsii po léčbě buď p-chlorofenylalaninem (Sarnek & Baran, 1975), metergolinem (Vidali & Fregnan, 1979) nebo selektivním antagonistou 5-HT2 ketanserinem (Amt et al., 1986). Kromě toho by se očekávalo, že klasická neuroleptika související s klozapinem, jako je klotiapin a loxapin, která vykazují vysokou afinitu k 5-HT2 receptorům (Tabulka 4), vykazují sníženou odpovědnost EPS ve srovnání s jinými neuroleptiky, pokud by tato hypotéza byla platná.
ostatní pracovníci (Meltzer et al., 1989) zaujali odlišný přístup k problematice 5-HT2 a využívali vícerozměrnou analýzu dat vázajících receptory in vitro k rozlišení mezi klasickými a neklasickými neuroleptiky. To je vedlo k závěru, že přiměřeně přesná klasifikace může být provedena na základě afinitních poměrů receptoru 5-HT2:D2, přičemž větší aktivita blokování 5-HT2 než D2 je požadavkem atypičnosti. I když se zdá, že to řeší například otázku klasické povahy klotiapinu (žádné oddělení mezi blokující aktivitou 5-HT2 a D2), tento typ přístupu je také otevřený kritice. To vyplývá z (1) zahrnutí několika ne neuroleptických látek do klasifikace a analýz, (2) nedostatečné klinické zpětné vazby na několik dalších sloučenin, které by odůvodňovaly jejich označení jako atypická činidla, (3) pravděpodobnost, že některé afinity receptorů zjištěné in vitro neodrážejí absolutní nebo relativní aktivity sloučenin na těchto místech in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) a (4) nesprávná klasifikace činidla indukujícího EPS amoxapin (demethylovaná forma klasického neuroleptického loxapinu) jako atypického neuroleptika na tomto základě. Navíc, pokud je downregulace kortikálních 5-HT2 receptorů po akutním, subakutním nebo chronickém podání považována za odraz funkční interakce léčiva s tímto receptorem in vivo, stejní pracovníci prokázali, že existuje dostatečné překrytí mezi klozapinem a několika klasickými neuroleptiky (Matsubara & Meltzer, 1989), aby dále zpochybnili přínos blokády 5-HT2 k jeho atypickému profilu EPS. Klinické studie týkající se této hypotézy jsou stále vzácné, ačkoli bylo hlášeno, že selektivní antagonista 5-HT2 ritanserin snižuje extrapyramidové příznaky u pacientů užívajících klasická neuroleptika (Bersani et al ., 1986). Tato studie však byla otevřené povahy, výchozí závažnost EPS byla pouze mírná až středně závažná a největší zlepšení nastalo ve vztahu k třesu a akatizii spíše než rigiditě a akinezi.
zatímco příspěvek blokády 5-HT2 receptoru klozapinu k jeho nízké odpovědnosti EPS je otevřený debatě, může existovat lepší základ pro zvážení tohoto účinku ve vztahu k jeho příznivým účinkům na negativní příznaky. Několik studií tedy uvádí depleci serotoninu, která má za následek zlepšení této třídy symptomů (Casacchia et al., 1975; De Lisi et al., 1982; Stahl a kol., 1985) a existují zprávy o podobných výsledcích po léčbě selektivními antagonisty 5-HT2 (Reyntjens et al ., 1986). Tato zjištění spolu s jasnými náznaky, že klozapin ovlivňuje centrální funkci 5-HT u člověka (Ackenheil, 1989), podporují tvrzení, že antagonismus 5-HT2 léku by mohl mít pozitivní vliv na tento aspekt jeho atypického profilu. Na druhé straně se zdá, že to musí být opět spojeno pouze se slabou blokádou D2, aby se vysvětlilo selhání loxapinu a klotiapinu v tomto ohledu vykazovat aktivitu podobnou klozapinu.
klinické zkušenosti s nově zavedeným antipsychotikem risperidonem (Janssen et al ., 1988), který vykazuje podobnou relativní afinitu k receptorům 5-HT2 a D2 jako klozapin, se také očekává, že vrhne více světla na příspěvek blokády serotoninu k atypické neuroleptické aktivitě.