Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů jiné než heparin, ATC kód: B01AC-04.
mechanismus účinku
klopidogrel je proléčivo, z jehož metabolitů je inhibitor agregace krevních destiček. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci krevních destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho receptor P2Y12 trombocytů a následnou ADP zprostředkovanou aktivaci komplexu glykoproteinu GPIIb/IIIa, čímž inhibuje agregaci krevních destiček. V důsledku nevratné vazby jsou exponované destičky ovlivněny po zbytek jejich životnosti (přibližně 7-10 dní) a obnovení normální funkce destiček nastává rychlostí odpovídající obratu destiček. Agregace destiček indukovaná jinými agonisty než ADP je také inhibována blokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.
protože aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo podléhají inhibici jinými léčivými přípravky, ne všichni pacienti budou mít adekvátní inhibici krevních destiček.
farmakodynamické účinky
opakované dávky 75 mg denně vedly k podstatné inhibici agregace destiček indukované ADP od prvního dne; to se postupně zvyšovalo a dosáhlo ustáleného stavu mezi 3.A 7. dnem. V ustáleném stavu byla průměrná úroveň inhibice pozorovaná při dávce 75 mg denně mezi 40% a 60%. Agregace krevních destiček a doba krvácení se postupně vrátily na výchozí hodnoty, obvykle do 5 dnů po ukončení léčby.
klinická účinnost a bezpečnost
bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích zahrnujících více než 88 000 pacientů: studie CAPRIE, srovnání klopidogrelu s ASA a studie CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A srovnávající klopidogrel s placebem, oba léčivé přípravky podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
nedávný infarkt myokardu (MI), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních arterií
studie CAPRIE zahrnovala 19 185 pacientů s aterotrombózou, která se projevila nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným onemocněním periferních arterií (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené klopidogrelem 75 mg / den nebo ASA 325 mg / den a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině infarktu myokardu dostávala většina pacientů ASA během prvních několika dnů po akutním infarktu myokardu.
klopidogrel významně snížil výskyt nových ischemických příhod (kombinovaný koncový bod infarktu myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze intention to treat bylo pozorováno 939 příhod ve skupině s klopidogrelem a 1 020 příhod s ASA (snížení relativního rizika (RRR) 8,7%; p=0.045), což odpovídá na každých 1 000 pacientů léčených po dobu 2 let 10 dalším pacientům, kterým byla zabráněna nová ischemická příhoda. Analýza celkové mortality jako sekundárního cílového parametru neprokázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5, 8%) a ASA (6, 0%).
v analýze podskupin podle kvalifikovaného stavu (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že přínos byl nejsilnější (dosažení statistické významnosti při p=0,003) u pacientů zařazených do studie z důvodu PAD (zejména u těch, kteří také měli v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8, 9 až 36, 2) a slabší (významně se neliší od ASA) u pacientů s cévní mozkovou příhodou (RRR = 7, 3%; CI: -5, 7 až 18, 7). U pacientů, kteří byli zařazeni do studie pouze na základě nedávného infarktu myokardu, byl klopidogrel číselně nižší,ale statisticky se nelišil od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7). Kromě toho analýza podskupin podle věku naznačila, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl nižší než přínos pozorovaný u pacientů ≤75 let.
vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla zaměřena na hodnocení účinnosti jednotlivých podskupin, není jasné, zda jsou rozdíly v relativním snížení rizika napříč kvalifikačními podmínkami skutečné nebo jsou výsledkem náhody.
akutní koronární syndrom
studie CURE zahrnovala 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez vlny Q), kteří se projevili do 24 hodin od nástupu poslední epizody bolesti na hrudi nebo symptomů odpovídajících ischemii. Pacienti museli mít buď změny EKG kompatibilní s novou ischemií, nebo zvýšené srdeční enzymy nebo troponin I nebo T alespoň na dvojnásobek horní hranice normálu. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené klopidogrelem (nasycovací dávka 300 mg následovaná dávkou 75 mg/den, N=6 259) nebo placebem (N=6 303), oba podávané v kombinaci s ASA (75-325 mg jednou denně) a jinými standardními terapiemi. Pacienti byli léčeni po dobu až jednoho roku. V CURE bylo 823 (6,6%) pacientů souběžně léčeno antagonisty receptoru GPIIb/IIIa. Hepariny byly podávány více než 90% pacientů a relativní rychlost krvácení mezi klopidogrelem a placebem nebyla souběžnou léčbou heparinem významně ovlivněna.
počet pacientů s primárním cílovým parametrem byl 582 (9, 3%) ve skupině léčené klopidogrelem a 719 (11, 4%) ve skupině léčené placebem, 20% snížení relativního rizika (95% CI 10% -28%; p=0.00009) pro skupinu léčenou klopidogrelem (17% snížení relativního rizika, pokud byli pacienti léčeni konzervativně, 29%, když podstoupili perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA) se stentem nebo bez stentu a 10%, když podstoupili bypass koronární arterie (CABG)). Bylo zabráněno novým kardiovaskulárním příhodám (primární cílový parametr) s relativním snížením rizika o 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2) během intervalů 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců. Po 3 měsících léčby se tedy přínos pozorovaný ve skupině s klopidogrelem + ASA dále nezvýšil, zatímco riziko krvácení přetrvávalo (viz bod 4.4).
použití klopidogrelu v léčbě bylo spojeno se snížením potřeby trombolytické terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
počet pacientů s koprimárním cílovým parametrem (kardiovaskulární úmrtí, im, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl 1 035 (16,5%) ve skupině léčené klopidogrelem a 1 187 (18).8%) ve skupině léčené placebem bylo 14% snížení relativního rizika (95% CI 6% -21%, p=0, 0005) pro skupinu léčenou klopidogrelem. Tento přínos byl většinou způsoben statisticky významným snížením incidence im . Nebyl pozorován žádný vliv na rychlost rehospitalizace nestabilní anginy pectoris.
výsledky získané u populací s různými charakteristikami (např. nestabilní angina pectoris nebo non-Q-vlna MI, nízké až vysoké hladiny rizika, diabetes, potřeba revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly v souladu s výsledky primární analýzy. Zejména v post-hoc analýze u 2 172 pacientů (17% celkové populace CURE), kteří podstoupili umístění stentu (stent-CURE), data ukázala, že klopidogrel ve srovnání s placebem prokázal významnou RRR 26,2% ve prospěch klopidogrelu pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární smrt ,im, cévní mozková příhoda) a také významnou RRR 23,9% pro druhý koprimární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, im, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie). Bezpečnostní profil klopidogrelu u této podskupiny pacientů navíc nevyvolával žádné zvláštní obavy. Výsledky z této podskupiny jsou tedy v souladu s celkovými výsledky studie.
přínosy pozorované u klopidogrelu byly nezávislé na jiných akutních a dlouhodobých kardiovaskulárních terapiích (jako jsou heparin/LMWH, antagonisté GPIIb/IIIa, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů, betablokátory a ACE inhibitory). Účinnost klopidogrelu byla pozorována nezávisle na dávce ASA (75-325 mg jednou denně).
u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací ST segmentu byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu hodnocena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích CLARITY a COMMIT.
do studie CLARITY bylo zařazeno 3 491 pacientů, kteří se dostavili do 12 hodin od nástupu IM s elevací ST a plánovali trombolytickou terapii. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, následovaná 75 mg / den, n=1 752) nebo placebo (n=1 739), a to jak v kombinaci s ASA (150 až 325 mg jako nasycovací dávka, následovaná 75 až 162 mg / den), fibrinolytikum a případně heparin. Pacienti byli sledováni po dobu 30 dnů. Primárním cílovým parametrem byl výskyt kompozitu uzavřené tepny související s infarktem na predischarge angiogramu nebo úmrtí nebo rekurentní im před koronární angiografií. U pacientů, kteří nepodstoupili angiografii, byl primárním cílovým parametrem úmrtí nebo recidivující infarkt myokardu do 8. dne nebo propuštění z nemocnice. Populace pacientů zahrnovala 19,7% žen a 29,2% pacientů ≥ 65 let. Celkem 99,7% pacientů dostávalo fibrinolytika (fibrin specifické: 68,7%, non-fibrin specifické: 31,1%), 89,5% heparinu, 78,7% beta blokátorů, 54,7% ACE inhibitorů a 63% statinů.
patnáct procent (15,0%) pacientů ve skupině s klopidogrelem a 21,7% ve skupině s placebem dosáhlo primárního cílového parametru, což představuje absolutní snížení o 6.7% a 36% snížení pravděpodobnosti ve prospěch klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p < 0, 001), zejména v souvislosti se snížením okludovaných tepen souvisejících s infarktem. Tento přínos byl konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách, včetně věku a pohlaví pacientů, umístění infarktu a typu použitého fibrinolytika nebo heparinu.
studie 2×2 factorial design COMMIT zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se do 24 hodin od nástupu příznaků podezření na IM projevili s podpůrnými abnormalitami EKG (tj. Pacienti dostávali klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dnů nebo do propuštění z nemocnice. Koprimárními cílovými parametry byly úmrtí z jakékoli příčiny a první výskyt reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí. Populace zahrnovala 27,8% žen, 58,4% pacientů ≥ 60 let (26% ≥ 70 let) a 54,5% pacientů, kteří dostávali fibrinolytika.
klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko kombinace reinfarktu, mrtvice nebo úmrtí o 9% (p=0.002), což představuje absolutní snížení o 0,5% a 0,9%. Tento přínos byl konzistentní napříč věkem, pohlavím a s fibrinolytiky nebo bez nich a byl pozorován již za 24 hodin.
Deeskalaciofp2y12 inhibitor AgentsinACS
přechod z účinnějšího inhibitoru P2Y12 receptoru na klopidogrel ve spojení s aspirinem po akutní fázi v ACS byl hodnocen ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícím (ISS)-TOPIC a TROPICAL-ACS-s údaji o klinických výsledcích.
klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu, v jejich pivotních studiích souvisí s významným snížením rekurentních ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu (ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). Ačkoli byl ischemický přínos konzistentní po celý první rok, bylo pozorováno větší snížení ischemické recidivy po ACS během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu post-hoc analýzy prokázaly statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujících se převážně během udržovací fáze, po prvním měsíci po ACS. Téma a tropické ACS byly navrženy tak, aby studovaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.
téma (načasování inhibice trombocytů po akutním koronárním syndromu)
tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala pacienty s ACS vyžadující PCI. Pacienti užívající aspirin a silnější blokátor P2Y12 a bez nežádoucích účinků po jednom měsíci byli přiřazeni k přechodu na fixní dávku aspirinu plus klopidogrel (deeskalovaná duální antiagregační terapie (DAPT)) nebo pokračování jejich léčebného režimu (nezměněný DAPT).
Celkově bylo analyzováno 645 z 646 pacientů se STEMI nebo NSTEMI nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). Sledování po jednom roce bylo provedeno u 316 pacientů (98, 1%) ve skupině s deeskalovanou DAPT a 318 pacientů (98, 5%) ve skupině s nezměněnou DAPT. Medián sledování u obou skupin byl 359 dní. Charakteristiky studované kohorty byly podobné ve 2 skupinách.
primární výsledek, složený z kardiovaskulární smrti, mrtvice, urgentní revaskularizace a BARC (krvácení Academic Research Consortium) krvácení ≥2 po 1 roce po ACS, se vyskytlo u 43 pacientů (13,4%) ve skupině s deeskalovanou DAPT a u 85 pacientů (26,3%) v nezměněné skupině DAPT (p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl způsoben hlavně menším počtem krvácivých příhod, přičemž žádný rozdíl nebyl hlášen v ischemických cílových parametrech (p=0.36), zatímco BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často ve skupině s deeskalovanou DAPT (4,0%) oproti 14,9% ve skupině s nezměněnou DAPT (p<0,01). Krvácivé příhody definované jako all BARC se vyskytly u 30 pacientů (9, 3%) ve skupině s deeskalovanou DAPT a u 76 pacientů (23, 5%) ve skupině s nezměněnou DAPT (p<0, 01).
TROPICAL-ACS (testování citlivosti na inhibici krevních destiček při chronické protidestičkové léčbě akutních koronárních syndromů)
tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2 610 pacientů s ACS pozitivních na biomarker po úspěšné PCI. Pacienti byli randomizováni do skupiny, která dostávala buď prasugrel 5 nebo 10 mg/d (dny 0-14) (N=1309), nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/d (dny 0-7), poté byla deeskalována na klopidogrel 75 mg/d (dny 8-14) (n=1309) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). 14. den bylo provedeno testování funkce krevních destiček (PFT). Pacienti pouze s prasugrelem pokračovali v léčbě prasugrelem po dobu 11,5 měsíce.
deeskalovaní pacienti podstoupili testování vysoké reaktivity krevních destiček (HPR). Pokud HPR≥46 jednotek, pacienti byli eskalováni zpět na prasugrel 5 nebo 10 mg / den po dobu 11,5 měsíců; pokud HPR<46 jednotek, pacienti pokračovali v léčbě klopidogrelem 75 mg / den po dobu 11,5 měsíce. Proto skupina s řízenou deeskalací měla pacienty buď na prasugrelu (40%) nebo na klopidogrelu (60%). Všichni pacienti pokračovali v léčbě aspirinem a byli sledováni po dobu jednoho roku.
primární cílový parametr (kombinovaná incidence kardiovaskulárního úmrtí, im, cévní mozkové příhody a BARC stupně krvácení ≥2 po 12 měsících) byl splněn a vykazoval non-inferioritu. Devadesát pět pacientů (7%) ve skupině s řízenou deeskalací a 118 pacientů (9%) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0, 0004) mělo příhodu. Řízená deeskalace nevedla ke zvýšenému kombinovanému riziku ischemických příhod (2, 5% ve skupině s deeskalací oproti 3, 2% v kontrolní skupině; P non-inferiorita=0, 0115) ani v klíčovém sekundárním cílovém parametru krvácení BARC ≥2 ((5%) ve skupině s deeskalací oproti 6% v kontrolní skupině (p=0, 23)). Kumulativní incidence všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byla 9% (114 příhod) ve skupině s řízenou deeskalací oproti 11% (137 příhod) v kontrolní skupině (p=0,14).
fibrilace síní
studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné studie v programu ACTIVE, zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (AF), kteří měli alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody. Na základě kritérií pro zařazení lékaři zahrnuli pacienty do aktivní skupiny W, pokud byli kandidáty na léčbu antagonisty vitaminu K (VKA) (jako je warfarin). Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni nebo ochotni léčbu podstoupit.
studie ACTIVE-W prokázala, že antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K je účinnější než léčba klopidogrelem a ASA.
studie ACTIVE-A (N=7 554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která porovnávala klopidogrel 75 mg / den + ASA (N=3 772) s placebem + ASA (N=3 782). Doporučená dávka pro ASA byla 75 až 100 mg / den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.
pacienti randomizovaní v aktivním programu byli pacienti s dokumentovaným AF, tj. nebo alespoň 2 epizody intermitentní AF v posledních 6 měsících a měl alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující farmakoterapii, nebo zdokumentované předchozí IM nebo zdokumentované ischemické choroby srdeční; léčeni pro systémovou hypertenzi; předchozí cévní mozková příhoda, přechodný ischemický atak (TIA) nebo systémová embolie bez CNS; dysfunkce levé komory s ejekční frakcí levé komory <45%; nebo zdokumentované onemocnění periferních cév. Průměrné skóre CHADS2 bylo 2,0 (rozmezí 0 -6).
hlavními vylučovacími kritérii pro pacienty byly dokumentované peptické vředové onemocnění během předchozích 6 měsíců; předchozí intracerebrální krvácení; významná trombocytopenie (počet krevních destiček < 50 x 109/l); požadavek na klopidogrel nebo perorální antikoagulancia (OAC); nebo intolerance na kteroukoli z těchto dvou sloučenin.
sedmdesát tři procent (73%) pacientů zařazených do studie ACTIVE-A nemohlo užívat VKA z důvodu posouzení lékařem, neschopnosti dodržovat monitorování INR (international normalized ratio), predispozice k pádu nebo poranění hlavy nebo specifickému riziku krvácení; u 26% pacientů bylo rozhodnutí lékaře založeno na neochotě pacienta užívat VKA.
populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6% pacientů bylo ≥75 let. Celkem 23,0% pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1% beta-blokátorů, 54.6% ACE inhibitorů a 25,4% statinů.
počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru (čas do prvního výskytu cévní mozkové příhody, im, systémové embolie bez CNS nebo vaskulární smrti), byl 832 (22,1%) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4%) ve skupině s placebem + ASA (snížení relativního rizika o 11,1%; 95% CI o 2,4% až 19,1%; p=0,013), především v důsledku velkého snížení incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8%) pacientů užívajících klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientů užívajících placebo + ASA (snížení relativního rizika, 28,4%; 95% CI, 16,8% až 38.3%; p=0,00001).
pediatrická populace
ve studii zvyšující dávku 86 novorozenců nebo kojenců do 24 měsíců věku s rizikem trombózy (PICOLO) byl klopidogrel hodnocen po sobě jdoucími dávkami 0, 01, 0, 1 a 0, 2 mg/kg u novorozenců a kojenců a 0, 15 mg/kg pouze u novorozenců. Dávka 0, 2 mg / kg dosáhla průměrné procentuální inhibice 49, 3% (5 µM ADP indukovaná agregace trombocytů), která byla srovnatelná s dávkou dospělých užívajících Plavix 75 mg / den.
v randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami (klarinet) bylo 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickým vrozeným srdečním onemocněním bledým systémovým a plicním arteriálním zkratem randomizováno k léčbě klopidogrelem v dávce 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) spolu se souběžnou základní léčbou až do doby druhé fáze operace. Průměrná doba mezi zkratem a prvním podáním studovaného léčivého přípravku byla 20 dní. Přibližně 88% pacientů dostávalo souběžně ASA (rozmezí 1 až 23 mg / kg / den). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi skupinami v primárním složeném cílovém parametru úmrtí, trombózy shuntu nebo intervence související se srdcem před 120 dny věku po příhodě považované za trombotickou (89 pro skupinu s klopidogrelem a 90 pro skupinu s placebem) (viz bod 4.2). Krvácení bylo nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem jak ve skupině s klopidogrelem, tak ve skupině s placebem; nebyl však žádný významný rozdíl v míře krvácení mezi skupinami. V rámci dlouhodobého sledování bezpečnosti této studie dostávalo klopidogrel do 18 měsíců věku 26 pacientů se zkratem stále zavedeným ve věku jednoho roku. Během tohoto dlouhodobého sledování nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní obavy.
pokusy s klarinetem a PIKOLEM byly provedeny za použití vytvořeného roztoku klopidogrelu. Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých vykazoval připravený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu ve srovnání s registrovanou tabletou.