Jaké jsou důkazy na podporu klonidinu jako adjuvantního analgetika?

červenec / srpen 2019 zeptejte se odborníka-klonidin může být prospěšný pro neuropatickou bolest, ale chybí další výzkum mechanismů účinku.

současné indikace klonidinu

klonidin je parciální agonista se selektivitou alfa-2a/alfa-1. To bylo široce zkoumáno v anestezii a terapii bolesti u zvířat i lidí. Klonidin zlepšuje analgetické účinky opioidů a lokálních anestetik. Použití klonidinu k léčbě bolesti může způsobit nežádoucí účinky, včetně hypotenze a sedace.1 klonidin je k dispozici jako následující produkty schválené FDA: perorální tableta, tableta s prodlouženým uvolňováním, transdermální náplast a epidurální roztok. Klonidin je také často sloučen do topické formulace. U bolesti při rakovině je doporučená dávka 30 mcg / H jako kontinuální epidurální infuze titrovaná na základě klinické odpovědi.2 u neuropatické bolesti byl transdermální klonidin titrován z 0, 1 mg / den na 0, 3 mg/den nebo aplikován jako 0, 1% gel třikrát denně.3

použití pro bolest související s rakovinou

Klonidinová epidurální injekce je schválena FDA pro doplňkovou léčbu bolesti související s rakovinou. Je indikován jako kombinace s opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří trpí silnou bolestí, která není kontrolována samotnými opioidy. V randomizované kontrolované studii (n = 85) byl epidurální klonidin úspěšný při snižování bolesti u 45% pacientů ve srovnání s 21% pacientů ve skupině s placebem. Jedinou podskupinou v této studii, která uváděla významný analgetický účinek, byla skupina pacientů s neuropatickou bolestí.4 existuje také indikace mimo označení pro klonidinovou transdermální náplast pro léčbu chronické bolesti; náplast je považována za nejúčinnější při zvládání bolesti popsané jako ostrá a střelná.5

Národní komplexní onkologická síť (NCCN) 2016 pokyny pro seznam bolesti rakoviny u dospělých klonidinové epidurální nebo intratekální infuze jako běžně používaný intervenční postup. Tato léčba může být indikována u pacientů, kteří mají vysokou možnost úlevy od bolesti z nervového bloku nebo nedosažení adekvátní analgezie z jiných léků nebo projev nesnesitelných nežádoucích účinků.6

použití pro periferní diabetickou neuropatii

Cochraneovo hodnocení použití topického klonidinu u pacientů s periferní diabetickou neuropatií (PDN) hodnotilo dvě studie. (Nebyly nalezeny žádné studie týkající se lokálního klonidinu pro jiné bolestivé stavy a obě studie zaznamenaly střední až vysoké riziko zkreslení.) Lokální klonidin ve srovnání s placebem přinesl významně lepší výsledky pro nejméně 30% snížení intenzity bolesti (poměr rizika: 1, 35, 95% interval spolehlivosti: 1, 03 až 1, 77), ale ne lepší pro alespoň 50% snížení intenzity bolesti. Počet potřebný k léčbě byl 8, 33, což je vyšší než u jiných léčebných postupů pro PDN. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl v nežádoucích účincích. Recenzenti dospěli k závěru, že topický klonidin by neměl být používán jako léčba PDN v první linii, ale může být zvážen, pokud jiné možnosti léčby selhaly nebo jsou kontraindikovány.7

mechanismus účinku

mechanismus účinku klonidinu při léčbě bolesti není zcela pochopen. Jako epidurální infuze klonidin produkuje analgetický účinek závislý na dávce tím, že zabraňuje přenosu signálu bolesti do mozku. Předpokládá se, že klonidin produkuje analgezii u alfa-2 adrenoreceptorů v míše, což omezuje analgezii na oblasti těla inervované spinálními segmenty.4 dva navrhované mechanismy pro analgetické účinky vyvolané klonidinem zahrnují snížení uvolňování glutamátu a excitačního neuropeptidu z centrálních aferentních terminálů, jakož i hyperpolarizaci neuronů dorzálního rohu.

jedna studie hodnotila účinky klonidinu na receptory kyseliny N-methyl-D-asparagové (NMDA) u neuropatické bolesti u potkanů. Studie zjistila asociaci klonidinu způsobující potlačenou fosforylaci v NMDA receptoru NR1 v míšním dorzálním rohu. Ačkoli přesný mechanismus nebyl objeven, výsledky mohly být způsobeny aktivací alfa-2 receptorů inhibujících cAMP, což vede ke snížení aktivity proteinkinázy a (PKA). Vzhledem k závislosti aktivity PKA na proudu NMDA mohlo snížení pKa vést ke snížení proudu NMDA. Výsledky studie prokázaly sníženou tepelnou hyperalgezii a mechanickou alodynii u neuropatických potkanů léčených intratekálním klonidinem.8

bylo navrženo několik dalších mechanismů klonidinu. Alfa-2 agonisté mohou vyvolat analgezii inhibicí uvolňování norepinefrinu z prejunkčních alfa-2 receptorů, což vyvolává sympatolytický účinek.9 alfa-2 agonisté mohou vyvolat analgetický účinek aktivací alfa-2 adrenoceptorů v locus coeruleus. Úleva od bolesti může být způsobena inhibicí kanálů Na+. Konkrétně klonidin inhiboval NaV1. 7, izoformu Na+ kanálu citlivou na tetrodotoxin, v kultivovaných bovinních nadledvinových chromafinových buňkách. Při kombinaci s lidokainem byl vytvořen aditivní inhibiční účinek na NaV1.7.10

závěr

stručně řečeno, klonidin je schválen FDA pro doplňkovou léčbu bolesti rakoviny a může být prospěšný při neuropatické bolesti, ale důkazy o jeho použití mimo epidurální injekce pro bolest rakoviny chybí. Mechanismus účinku analgetických účinků klonidinu je ještě třeba pochopit s několika popsanými, ale nepotvrzenými možnostmi.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz v. alfa2-agonisté jako analgetika. Med Res Rev. 2009; 29 (2): 339-368.
2. NIH. Národní lékařská knihovna. Dostupné na adrese: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Přístup K 20. Listopadu 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Klonidin pro léčbu chronické bolesti: stručný přehled současných důkazů. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. injekce přípravku Duraclon (klonidin-hydrochlorid). Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; květen 2010.
5. klonidin. V: IBM Micromedex DRUGDEX (elektronická verze). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. K dispozici na adrese: www.micromedexsolutions.com. přístup k 6. Listopadu 2018.
6. Národní Komplexní Síť Rakoviny. Adult Cancer Pain Guidelines (Verze 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Lokální klonidin pro neuropatickou bolest. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. Intratekální klonidin potlačuje fosforylaci N-methyl-D-aspartátového receptoru NR1 v neuronech míšního dorzálního rohu potkanů s neuropatickou bolestí. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodální analgezie, současné koncepty a úvahy o akutní bolesti. Curr Pain Headache Rep.2017;21(1):3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Dexmedetomidin a klonidin inhibují funkci na(v)1,7 nezávisle na alfa (2)-adrenoceptoru v adrenálních chromafinových buňkách. J Anesth. 2011;25(4):549-557.