hyponatrémie a městnavé srdeční selhání: Marker zvýšené úmrtnosti a cíl léčby

Abstrakt

srdeční selhání je jedním z nejčastějších chronických zdravotních stavů v rozvinutém světě. Je charakterizována neurohormonální aktivací více systémů, které mohou vést ke klinickému zhoršení a významné morbiditě a mortalitě. V tomto ohledu je hyponatrémie způsobena nevhodnou a pokračující aktivitou vazopresinu navzdory hypoosmolalitě a přetížení objemu. Hyponatrémie je také způsobena diuretickým užíváním ve snaze zvládnout přetížení objemu. Když dojde k hyponatrémii, je to marker závažnosti srdečního selhání a identifikuje pacienty se zvýšenou úmrtností. Nedávné zavedení specifických antagonistů vazopresinových receptorů nabízí cílený farmakologický přístup k těmto patofyziologickým poruchám. Dosud klinické studie s antagonisty vazopresinových receptorů prokázaly zvýšení vylučování volné vody, zlepšení sérového sodíku, mírné zlepšení dušnosti, ale žádné zlepšení mortality. K určení jejich specifické úlohy při léčbě chronického i dekompenzovaného srdečního selhání je zapotřebí pokračovat v klinických studiích s těmito látkami.

1. Úvod

srdeční selhání (HF) je stále častějším stavem, přičemž nedávné americké údaje odhalují celoživotní riziko 1 z 5 pro obě pohlaví a více než 5 milionů aktuálně postižených pacientů . Kromě toho, že jsou časté, nemocnost a úmrtnost způsobená HF stále rostou s více než 1, 1 miliony nemocničních výbojů a 1 z 8 úmrtních listů uvádějících srdeční selhání v roce 2006 . HF má roční úmrtnost 20% ročně po diagnóze a její odhadovaná ekonomická zátěž ve Spojených státech v roce 2009 činila 37,2 miliardy dolarů .

ačkoli se HF projevuje primárně kardiopulmonálními příznaky, hyponatrémie je u této populace pacientů velmi častá. Ve skutečnosti je hyponatrémie (variabilně definovaná jako sérový sodík <1342-136 mmol / L) přítomna u více než 20% pacientů přijatých do nemocnice s HF . Nejen, že se jedná o běžný výskyt, ale opakovaně se ukázalo, že je markerem zvýšené úmrtnosti v populaci HF .

jak bude popsáno v tomto článku, Jak maladaptivní neurohormonální a renální změny, tak i diuretická léčba HF přispívají k rozvoji hyponatrémie . Zejména zadní hormon hypofýzy vasopresin vede k retenci vody v ledvinách a hyponatrémii. Nedávno vyvinuté antagonisty vazopresinu představují atraktivní cíl pro léčbu hyponatrémie u HF .

2. Fyziologie manipulace s vodou

abychom ocenili patofyziologii hyponatrémie v HF, je důležité pochopit základní fyziologii renální soli a manipulace s vodou. S výjimkou psychogenní polydipsie a nízkého příjmu rozpuštěné látky ve stravě představují v podstatě všechny případy skutečné hyponatrémie selhání vylučování maximálně zředěné moči. Za přítomnosti normální funkce ledvin je toto selhání nejčastěji spojeno s účinkem vazopresinu (AVP).

AVP je hormon syntetizovaný v supraoptickém (SON) a paraventrikulárním jádru hypotalamu a uvolňuje se ze zadní hypofýzy . Jeho účinky jsou mnohonásobné a souvisejí s postiženým receptorem (Tabulka 1). Vazba na receptor V1A vede ke kontrakci hladkého svalstva cév, zatímco aktivace receptoru V2 v renální dřeni vede k reabsorpci volné vody sběrným kanálem. Vazba na receptory V2, umístěné na bazolaterální membráně buněk kortikálních sběrných kanálků, vede ke zvýšení hladin mRNA aquaporinu 2 (aqp-2) a translokaci aqp-2 na apikální membrány . To zvyšuje propustnost tubulární vody a umožňuje vodě pohybovat se z tubulu do medulárního interstitia (dolů po koncentračním gradientu), což má za následek čistou reabsorpci volné vody. Tento pohyb vody je pasivní a spoléhá se na hypertonickou renální dřeň, jejíž tvorba je částečně závislá na aktivitě kanálů NKCC (chlorid sodný-draslík-2) ve vzestupné smyčce henle . Absence aktivity AVP (například u diabetes insipidus) vede ke ztrátě velkého objemu zředěné moči.

uvolňování AVP je zprostředkováno jak osmotickým, tak srdečním výdejem a stimuly intravaskulárního objemu. Osmoreceptory přítomné v SON jsou mimořádně citlivé na změny osmolality v séru, které prokazují změny v uvolňování AVP v reakci na 1% fluktuaci osmolality v séru . Tato citlivost slouží k udržení osmolality v séru těsně pod kontrolou s prahem pro uvolňování AVP přibližně 280 mOsm / Kg . Nonosmotické podněty pro uvolňování AVP spočívají ve snížení srdečního výdeje, intravaskulárního objemu krve nebo krevního tlaku . Tyto podněty, zprostředkované vysokým (aortálním obloukem a karotickým sinusem) a nízkým (levým síňovým) tlakovým baroreceptorem , zvyšují sekreci AVP pro jakýkoli daný osmotický stimul . Ve skutečnosti se AVP uvolní při nižší osmolalitě v plazmě, pokud je detekován snížený intravaskulární objem, srdeční výdej nebo krevní tlak.

v poslední době se ukázalo, že AVP je silným a nezávislým regulátorem thiazidově citlivého na (+)-Cl (-) cotransporteru (NCC). Tento účinek je zprostředkován receptorem V2 a jeho klinické účinky nejsou dosud jasné, ale implikují AVP při manipulaci se sodíkem i vodou.

3. Patofyziologie hyponatrémie při srdečním selhání

v normálním fyziologickém stavu slouží změny osmolality v séru jako primární kontrola uvolňování AVP. Avšak v podmínkách, které vedou k nonosmotické stimulaci uvolňování AVP, mohou mít tyto podněty přednost, což vede k přijetí nižší osmolality v séru . To je případ HF, kde snížení srdečního výdeje vede k pokračujícímu uvolňování AVP navzdory snížení osmolality, což vede k hyponatrémii. Více studií prokázalo zvýšené hladiny AVP ve vedení HF doprovázené nedostatečnou inhibicí, pokud jsou vystaveny poklesu osmolality v séru . Údaje ve studiích dysfunkce levé komory (SOLVD) skutečně ukazují progresivní přírůstkové zvyšování hladin AVP se zhoršujícími se příznaky HF . Bylo také prokázáno, že hustota AVP pozitivních neuronů u SON se u pacientů s HF zvyšuje až o 30%.

řada dalších neurohormonálních abnormalit přispívá k abnormalitám v renálním sodíku (Na) a manipulaci s vodou. Arteriální nedostatečné plnění (ze sníženého srdečního výdeje) detekované baroreceptory v aortálním oblouku, karotidovém sinusu a aferentních renálních arteriolech vede k aktivaci sympatického nervového systému (SNS) a systému renin-angiotensin – aldosteron (RAAS). Zatímco aktivace těchto systémů působí na zachování systémového perfuzního tlaku u pacientů s HF, jedná se o dlouhodobou maladaptivní odpověď, která vede k zanícenému na a zadržování vody ve více nefronových segmentech. Toto přetížení Na a vody může zhoršit srdeční funkci, čímž se udržuje cyklus na a zadržování vody. Kromě toho je angiotensin II silným inhibitorem žízně, což může vést ke zvýšení volného příjmu vody a exacerbaci hyponatrémie .

snížení rychlosti glomerulární filtrace je časté u pacientů s HF a může nakonec vést ke snížení kapacity pro vylučování vody a Na. Bylo prokázáno, že filtrovaná zátěž Na klesá souběžně s poklesem GFR u pacientů užívajících diuretika . Zatímco příjem soli u těchto pacientů zhoršuje přetížení objemu a HF, jsou také vystaveni riziku zhoršení hyponatrémie se zvýšeným příjmem volné vody.

ačkoli je základem léčby HF, diuretika mohou také způsobit hyponatrémii. Tyto léky zvyšují vylučování Na a vody, čímž zmírňují městnavé příznaky a teoreticky pomáhají optimalizovat srdeční kontraktilitu. Je zajímavé poznamenat, že navzdory jejich rozšířenému užívání nebylo prokázáno, že diuretika zlepšují přežití u pacientů s HF . Diuretika jsou předepsána u 85-100% symptomatických a 16-35% asymptomatických pacientů se sníženou funkcí levé komory . Smyčková diuretika jsou nejčastěji užívanými diuretiky a uplatňují své účinky na plýtvání solí inhibicí kanálu NKCC v tlusté vzestupné smyčce Henle. Mezi další diuretika často používaná v HF patří thiazidová diuretika a spironolakton. Thiazidy inhibují kotransporter Na-Cl v distálním spletitém tubulu, zatímco spironolakton zabraňuje aktivaci mineralokortikoidního receptoru na hlavních buňkách kortikálního sběrného kanálu. Z těchto 3 tříd nabízejí kličková diuretika nejúčinnější zvýšení vylučování Na a vody, a proto jsou důležitými činidly při léčbě stavů přetížení objemu.

v běžné populaci je hyponatrémie vyvolaná diuretiky velmi častá, přičemž thiazidy představují 63% případů těžké hyponatrémie, kličková diuretika 6% a spironolakton 1% . Incidence hyponatrémie u thiazidových diuretik může být u starších pacientů až 11%. Několik funkcí může přispět k hyponatrémii: (1) stimulace uvolňování AVP sekundární ke kontrakci objemu vyvolané diuretiky, (2) snížení GFR z kontrakce intravaskulárního objemu, (3) inhibice ředicí kapacity moči v důsledku interference s absorpcí Na v distálních segmentech a (4) hypokalémie indukovaná intracelulární posun Na . Thiazidový účinek v distálním nefronu odpovídá za jeho souvislost s hyponatrémií. Naopak, smyčková diuretika mohou být ušetřena způsobením hyponatrémie jejich účinkem na ko-transportér NKCC, který pomáhá udržovat hypertonické medulární intersticium. Snížení tonicity v této oblasti snižuje gradient volného pohybu vody z tubulů kanály aqp-2, a proto může snížit riziko hyponatrémie ve srovnání s thiazidy.

vzhledem k jejich narušení gradientu medulární koncentrace mohou kličková diuretika ve skutečnosti vést ke zvýšení Na u hyponatremických pacientů . Pokud však dojde k neúplnému zlepšení koncentračního gradientu, podávání smyčkových diuretik může stále způsobit hyponatrémii. To pravděpodobně souvisí s další stimulací RAAS v důsledku zvýšené distální dodávky Na, čímž se zvyšuje angiotensin II, známý stimulant sekrece AVP .

4. Epidemiologie hyponatrémie při srdečním selhání

vzhledem k počtu neurohormonálních změn u pacientů s HF není překvapující, že hyponatrémie je u této populace velmi častá. Při retenci Na a vody a snížení GFR z aktivace RAAS a SNS v souvislosti se zvýšenými hladinami AVP může pokračující příjem hypotonických tekutin vést k hyponatrémii. Ze všech pacientů přijatých do nemocnice s diagnózou HF bude mít 18-27% při přijetí hyponatrémii (na < 135 mmol/L).

hyponatrémie je nejen častá, ale je také silným markerem zvýšené morbidity a mortality u pacientů s HF. Lee a Packer analyzovali 30 klinických, hemodynamických a biochemických proměnných a jejich souvislost s přežitím u 203 po sobě jdoucích pacientů se závažným HF. Nejsilnějším prediktorem kardiovaskulární mortality bylo sérum na před léčbou, přičemž hyponatremičtí pacienti měli podstatně kratší medián přežití než pacienti s normálním sérovým Na (164 versus 373 dní). Podobně ve výsledcích prospektivní studie intravenózního Milrinonu pro exacerbace chronického srdečního selhání (OPTIME-CHF) studie byla jak v nemocnici, tak 60denní úmrtnost nejvyšší u pacientů s nejnižším přijetím séra Na . V organizovaném programu pro zahájení záchranné léčby u hospitalizovaných pacientů se srdečním selháním (OPTIMIZE-HF) registr měli pacienti s hyponatrémií významně vyšší úmrtnost v nemocnici a následná úmrtnost a delší pobyt v nemocnici . V této studii se při každém 3 mmol/L poklesu sérového Na pod 140 mmol/L při přijetí zvýšilo riziko úmrtnosti v nemocnici a následné mortality o 19, 5% a 10%. V poslední době byl význam perzistentní hyponatrémie u pacientů s HF popsán v kohortě pacientů zařazených do hodnotící studie kongestivního srdečního selhání a účinnosti katetrizace plicní arterie (ESCAPE). Hyponatrémie v této studii byla spojena s vyšší 6měsíční mortalitou po kovariační úpravě (poměr rizik (HR), pro každé 3 mmol / L snížení sérového Na, 1, 23; 95% interval spolehlivosti (CI), 1, 05–1, 43; ). Po kontrole výchozích proměnných a klinické odpovědi měli pacienti s přetrvávající hyponatrémií zvýšené riziko mortality ze všech příčin (31% oproti 16%; HR, 1, 82;), HF rehospitalizace (62% oproti 43%; HR, 1, 52;) a úmrtí nebo rehospitalizace (73% oproti 50%; HR, 1, 54; ) ve srovnání s normonatremickými pacienty.

není jasné, zda tato zvýšená mortalita přímo souvisí s hyponatrémií nebo zda je abnormalita sodíku markerem závažnějšího základního onemocnění. Je pravděpodobné, že odráží větší aktivaci RAAS a SNS s vyššími hladinami AVP, což vede ke zvýšené úmrtnosti. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že pacienti s hyponatrémií mají vyšší cirkulující hladiny katecholaminů, reninu, angiotensinu, aldosteronu a AVP . Je také možné, že přítomnost hyponatrémie omezuje možnosti, pokud jde o léčbu diuretiky, a mohla by potenciálně změnit terapii HF vedoucí k rozdílům v úmrtnosti. Hyponatrémie spojená s užíváním diuretik může být navíc doprovázena mnoha dalšími metabolickými abnormalitami, jako je hypokalémie a hypomagnezémie, které by mohly zvýšit úmrtnost. Kromě toho může těžká hyponatrémie a její korekce vést k mozkovému edému a osmotickému demyelinačnímu syndromu, které jsou spojeny s vysokou morbiditou a mortalitou.

5. Léčba hyponatrémie při srdečním selhání

léčba hyponatrémie při srdečním selhání vyžaduje mnohostranný přístup včetně optimalizace srdeční funkce (včetně prevence přetížení objemu a neurohormonální blokády), zachování funkce ledvin a udržení vhodného příjmu tekutin. Kromě toho relativně nově vyvinuté antagonisty vazopresinu potenciálně nabízejí atraktivní terapeutickou strategii pro řešení hyponatrémie u HF. U každého pacienta s hyponatrémií je nanejvýš důležité zajistit adekvátní monitorování hladin Na v séru, protože rychlé změny v obou směrech mohou mít neblahé následky.

5.1. Optimalizace srdeční funkce

snad zjednodušený pohled na řízení hyponatrémie v HF je zajistit dostatečný srdeční výdej. V ideálním případě by to snížilo stimulaci baroreceptorů a snížilo aktivaci SNS a RAAS, což by vedlo k menší aviditě ledvin Pro Na a vodu a nižší hladiny AVP.

zatímco podrobné řízení HF je nad rámec tohoto článku, inhibice SNS a RAAS s β-blokátory (BB) a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátory angiotensinových receptorů (ARB) zůstávají základním kamenem chronické léčby HF . Tyto látky porušují maladaptivní cyklus neurohormonální aktivace a prostřednictvím více mechanismů vedou ke zlepšení zachování srdeční funkce . Vedou také ke snížení následného zatížení levé komory, což usnadňuje zlepšení srdečního výdeje. Kromě toho blokáda působení aldosteronu spironolaktonem nebo eplerenonem snižuje hospitalizaci a úmrtnost u pacientů s HF třídy III a IV v New York Heart Association (NYHA). U pacientů s akutní exacerbací HF lze ke zlepšení srdečního výdeje použít redukci afterload pomocí ACEi a dusičnanů a využití pozitivních inotropních látek, čímž se zvyšuje hladina Na u hyponatremických pacientů.

jak bylo uvedeno výše, diuretika zůstávají základem léčby HF a mají komplexní účinky na hladiny na v séru. Zvýšení ztráty Na a vody může zmírnit městnavé příznaky a, zejména v kombinaci s redukcí následného zatížení a zvýšenou inotropií, může zlepšit srdeční výdej u pacienta s přetíženým objemem . To se obvykle provádí pomocí smyčkových diuretik nebo kombinací smyčkových a thiazidových diuretik a může vést ke zvýšení hladin Na u hyponatremického pacienta. Je však důležité poznamenat, že nadměrná diuréza vede k hypovolemii, aktivaci SNS a RAAS a snížené funkci ledvin. Tento účinek může zhoršit srdeční funkce a vést ke zhoršenému renálnímu Na a manipulaci s vodou, což má za následek hyponatrémii způsobenou zvýšeným uvolňováním AVP. Kromě toho byl jediný bolus furosemidu spojen se zvýšením aktivity plazmatického reninu, norepinefrinu a AVP, což vedlo ke zvýšení plnicího tlaku levé komory a snížení objemu mrtvice . Tato odpověď na furosemid je potenciálně škodlivá pro pacienta s HF.

užívání diuretik bylo spojeno se zvýšenou mortalitou u chronických i akutních exacerbací HF . Je však obtížné vymezit vztah příčiny a následku a navzdory nedostatku důkazů o jejich účinnosti zůstanou diuretika v dohledné budoucnosti pravděpodobně důležitou součástí řízení HF. Vzhledem ke složité fyziologii HF může být obtížné přesně předpovědět účinek smyčkových diuretik na sérum Na, což činí časté sledování séra na velmi důležitým. Kromě toho mohou diuretika šetřící draslík vést k významné hypokalémii, hypomagnezémii a snížené funkci ledvin. Při používání těchto látek je proto obezřetné zajistit odpovídající sledování těchto parametrů.

5.2. Zachování funkce ledvin

pacienti s poruchou funkce ledvin mají sníženou kapacitu pro vylučování Na a vody, což je vystavuje zvýšenému riziku rozvoje hyponatrémie. Úsilí o udržení normální funkce ledvin, včetně kontroly krevního tlaku, omezení užívání nefrotoxických léků a kontrastního barviva a zamezení nadměrné diurézy, může pomoci omezit riziko hyponatrémie. U pacientů, jejichž funkce ledvin je dostatečně špatná k udržení vhodné rovnováhy Na a vody, může renální substituční terapie (hemodialýza nebo peritoneální dialýza) odstranit nadměrné množství Na a vody a udržovat normální hladiny sodíku.

5.3. Udržování vhodného příjmu tekutin

při vysokých hladinách cirkulujícího AVP budou mít pacienti s HF omezenou schopnost vylučovat přebytečnou vodu bez stravy. Z toho vyplývá, že pacienti s HF s hyponatrémií by měli omezit příjem vody ve stravě. Nezbytný stupeň omezení bude specifický pro pacienta a diktován stupněm neurohormonální aktivace u každého pacienta. Časté sledování opět pomůže zajistit odpovídající zvýšení sérového Na v reakci na intervenci.

5.4. Antagonisté vazopresinu

vzhledem k primární úloze AVP při zadržování volné vody a rozvoji hyponatrémie by se antagonismus AVP účinku jevil jako racionální terapeutická možnost u pacientů s hyponatremickým HF. Protože vazopresin také vede k vazokonstrikci a hypertrofii kardiomyocytů, blokování jeho působení může mít další příznivé účinky na HF.

řada takových léčiv byla vyvinuta a cílí buď na receptory V2 selektivně, nebo na kombinaci receptorů V2 nebo V1A. Tyto látky vedou k selektivní ztrátě ztrát vody bez ledvin nazývaných akvaréza. Dosud žádné studie neprokázaly snížení mortality při použití antagonistů vazopresoru u HF.

předklinické studie na zvířatech a lidech ukázaly, že podávání antagonisty receptoru V2 vede ke zvýšení vylučování volné vody s malou zvýšenou ztrátou Na a bez kompenzační aktivace RAAS . Tyto pozitivní výsledky vedly k řadě klinických studií těchto látek u pacientů s HF.

Georghiade et al. ve srovnání s tolvaptanem s placebem u 254 ambulantních pacientů třídy III nebo IV NYHA, kteří pokračovali ve standardní léčbě HF . Pacienti dostávali buď 1 ze 3 perorálních dávek tolvaptanu (30, 45 nebo 60 mg/den), nebo placebo po dobu celkem 25 dnů. Přestože u všech pacientů léčených tolvaptanem došlo ke zvýšení sérového Na, 28%, kteří měli výchozí stav, mělo hyponatrémii největší vzestup. 80% pacientů léčených tolvaptanem s hyponatrémií mělo 1. den normalizaci sérového Na ve srovnání se 40% pacientů užívajících placebo. U těchto pacientů došlo také k významnému snížení tělesné hmotnosti se zlepšením příznaků srdečního selhání. Podobná studie u 319 pacientů randomizovala pacienty do 1 ze 3 dávek tolvaptanu (30, 60 nebo 90 mg) nebo placeba, kromě standardní léčby HF po dobu 60 dnů . Pacienti ve skupině s tolvaptanem měli malé zvýšení sérových hladin.; největší vzestup Na byl pozorován u 21,3% pacientů s výchozí hyponatrémií. Pacienti léčení tolvaptanem také vykazovali významný pokles tělesné hmotnosti po 24 hodinách (medián 2,05 Kg ve skupině s nejvyšší dávkou) bez změn srdeční frekvence, krevního tlaku, renálních funkcí nebo rozvoje hypokalémie.

rozsáhlejší studie s 4133 pacienty hodnotila krátkodobé i dlouhodobé výsledky u pacientů přijatých s akutně dekompenzovaným HF . Pacienti byli randomizováni do skupiny, která dostávala Tolvaptan 30 mg / den nebo placebo kromě standardní HF péče. Krátkodobé výsledky po 7 dnech neodhalily žádný rozdíl v primárním výsledku globálního klinického stavu. Podobně jako v předchozích studiích však u skupiny s tolvaptanem došlo k významnému snížení tělesné hmotnosti a dušnosti. Je třeba poznamenat, že léčba tolvaptanem také vedla k významnému zvýšení žízně, polyurie a hypernatrémie(1, 4% oproti 0%). Dlouhodobá následná studie v průměru 9,9 měsíců nezjistila žádný rozdíl v mortalitě ze všech příčin, kardiovaskulární smrti nebo HF hospitalizacích mezi skupinami. Zlepšení dušnosti a sérového Na bylo udržováno po celou dobu sledování s podobnými vedlejšími účinky, Jaké byly pozorovány v krátkodobé studii. Analýza podskupin u 8% pacientů s výchozí hyponatrémií zjistila zvýšení sérového Na o 5,5 mmol / L ve skupině s tolvaptanem a 1,8 mmol / L ve skupině s placebem.

podobné krátkodobé výsledky zvýšeného výdeje moči a sodíku v séru byly zjištěny u pacientů se stabilním HF, kteří dostávali lixivaptan, další antagonista V2 receptoru . Byly použity vzestupné jednotlivé dávky léčiva a vyvolaly zvýšení výdeje moči závislé na dávce, ale nebyly zveřejněny žádné dlouhodobé výsledky s tímto činidlem.

antagonismus receptorů V1a kromě receptorů V2 má další teoretický přínos snížení následného zatížení inhibicí kontrakce hladkého svalstva zprostředkované AVP. Conivaptan je jedním z takových činidel se schválením FDA pro léčbu hypervolemické hyponatrémie. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii bylo 84 pacientů s hyponatrémií randomizováno, aby dostávali 1 ze 2 dávek konivaptanu (20 mg bolus následovaný 96hodinovou infuzí buď 40 nebo 80 mg / den) nebo placebo, kromě standardní léčby HF . Obě dávky konivaptanu byly spojeny s významným zvýšením sérového Na. Hladiny Na se zvýšily o 6 mmol / L nebo byly normalizovány u 69% dávky 40 mg / den a 88, 5% dávky 80 mg / den do 4. dne, zatímco pouze 20, 7% placebové skupiny dosáhlo tohoto cíle.

několik studií konivaptanu u pacientů s HF přineslo podobné výsledky jako u antagonistů receptoru V2. Příjemci konivaptanu měli zvýšený výdej moči s poklesem levostranného a pravostranného plnicího tlaku a měli minimální vedlejší účinky. Ve srovnání se samotným furosemidem vyvolala kombinace furosemidu a konivaptanu na dávce závislé zvýšení výdeje moči . Navíc kombinace s vyššími dávkami konivaptanu (80 nebo 120 mg / den) vedla k malému, ale významnému zvýšení sérového Na.

přesná úloha antagonistů vazopresinu v léčbě pacientů s hyponatremickou HF zůstává nejasná. Zatímco v klinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky na mortalitu, ve většině studií došlo k jasnému zlepšení symptomů. Dosud nebyly provedeny žádné studie přímo porovnávající účinky V2 a kombinovaných antagonistů V2/V1A-recpetoru, což zůstává zajímavou klinickou otázkou. Je důležité poznamenat, že ve všech výše uvedených studiích byli antagonisté vazopresinu používáni ve spojení s obvyklou léčbou HF (včetně diuretik) a nebyli studováni jako náhrada za kličková diuretika.

6. Závěr

hyponatrémie u HF je častým výskytem souvisejícím s aktivací mnoha neurohormonálních drah včetně SNS, RAAS a zejména zvýšeného uvolňování AVP. Kromě toho, že je hyponatrémie běžná, je spojena se zvýšenou úmrtností v populaci HF. Léčba tradičně sestávala z blokády RAAS a SNS v kombinaci se smyčkovými a thiazidovými diuretiky a dietním omezením vody. I když tento přístup může být účinný, diuretika mají několik škodlivých metabolických vedlejších účinků a mohou potenciálně zhoršit hyponatrémii a srdeční funkce. Antagonismus vazopresinu představuje logický cíl při léčbě hyponatrémie v populaci HF. Bylo prokázáno, že tyto látky zvyšují sérovou na a volnou clearance vody a zlepšují HF příznaky, ale dosud nebylo zjištěno, že by snižovaly dlouhodobou mortalitu. K definování přesné úlohy antagonistů vazopresinu u pacientů s HF je zapotřebí více studií.