Úvod
Beta-laktamová antibiotika jsou běžně předepisovaná léčiva a často byly hlášeny alergické reakce na ně. Jejich společnou molekulární strukturou je beta-laktamový kruh, který je spojen s druhým kruhem různé struktury.
kyselina klavulanová je beta-laktamové antibiotikum se silným inhibičním účinkem proti beta-laktamázám, ale se špatnou antibakteriální aktivitou. V klinické praxi je spojena s amoxicilinem, který má silnou antimikrobiální aktivitu. Dosud provedené studie ukazují, že kyselina klavulanová se zhoršuje na nestabilní metabolity, které mají nízkou imunogenicitu a málo případů alergií na tuto sloučeninu, buď zpožděné1 nebo okamžité 2 reakce byly hlášeny.
v naší ambulanci není možné určit IgE specifické pro kyselinu klavulanovou ani provést intradermální test samotnou kyselinou klavulanovou, protože není k dispozici žádná komerční sloučenina obsahující pouze tuto molekulu. Kromě toho v současné době neexistuje standardní test na kyselinu klavulanovou a citlivost specifického IgE, pokud je tento test k dispozici, je nízká.
v posledních letech však došlo k řadě zpráv o alergii na kyselinu klavulanovou v kombinaci kyselina klavulanová-amoxicilin. Je důležité rozlišovat tento druh alergie kvůli klinickým důsledkům diagnózy alergie na amoxicilin.
cílem této studie bylo popsat několik případů alergie na kyselinu klavulanovou u dětí, které dříve tolerovaly amoxicilin, proces diagnostiky a terapeutické alternativy, které jsme navrhli. I když je známo, že jasná zkřížená reaktivita mezi A-CL a cefuroxim axetilem neexistuje, bylo rozhodnuto použít TPO s cefuroxim axetilem za účelem pokrytí podobného spektra účinku s A-CL. Všechny děti zařazené do studie tolerovaly amoxicilin následně bez problémů.
cíle
představit řadu případů dětí, u kterých se po perorálním podání amoxicilinu/kyseliny klavulanové vyskytl nežádoucí účinek naznačující hypersenzitivitu zprostředkovanou IgE a u kterých byla zjištěna přecitlivělost na kyselinu klavulanovou.
pacienti a metody
retrospektivní popisná studie dětí s diagnózou alergie na kyselinu klavulanovou (n = 10) v sekci pediatrické alergie Fakultní nemocnice Dr. Peset ve Valencii (Španělsko) v letech 2000 až 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
děti byly považovány za alergické na A-CL, když prokázaly reakci na tento lék, který může být zprostředkován IgE, která byla okamžitá nebo zpožděná. Specifický IgE (CAP-System) byl považován za pozitivní, pokud byl vyšší než 0, 35 KUA / l. testy na kožní píchnutí byly považovány za pozitivní s víčkem o průměru 3 mm, který se objevil po 15-20min. s negativní odpovědí získanou z kontroly fyziologického roztoku (0,9 % fyziologického roztoku) a pozitivní odpovědí histaminu. U pacientů, u kterých byla provedena intradermální reakce (ID), byla velikost pšenice zaznamenána před a 20 minut po testu. Výsledky byly považovány za pozitivní, když bylo pozorováno zvýšení průměru pšenice (5 mm). Kožní testy byly měřeny po 15-20 minutách (okamžitá reakce), 6-8 hodinách (polopozděná reakce) a 48-72 hodinách (opožděná reakce). Abychom stanovili kritérium specifičnosti a vyloučili dráždivé reakce v kožních testech s A-CL, použili jsme 20 zdravých kontrol, z nichž každá byla spárována ve věku a pohlaví s jedním z našich pacientů a u nichž kožní testy poskytly negativní výsledky pro stejné koncentrace použité pro diagnostiku naší řady případů.
v případech, kdy to bylo indikováno (negativita v předchozích testech), byl test orální Tolerance (OTT) proveden s perorálně podávaným amoxicilinem v postupně se zvyšujících dávkách (1/100 terapeutické dávky, 1/10 terapeutické dávky a terapeutické dávky v nemocnici, v intervalech 1 hodiny (k vyhodnocení okamžitých a zrychlených reakcí) a terapeutická dávka byla následně doporučena užívat doma každých 12 hodin po dobu 7 dnů (k vyhodnocení opožděných reakcí). Následně byl OTT proveden s a-CL podle stejné metody, jak bylo popsáno výše. Rodiče dětí byli varováni, že v případě reakce by měli přerušit léčbu a samostatně podat perorální antihistaminikum a / nebo kortikoid a konzultovat náš tým. Ott byla považována za pozitivní, pokud se projevil nežádoucí účinek (kopřivka a / nebo angioedém, makulopapulární exantém,multiformní erytém atd.) v průběhu léčby nebo po ukončení léčby. Tyto nežádoucí účinky se objevily během prvních 30 minut po perorálním podání; proto byly všechny případy považovány za okamžité reakce. Následně pacienti tolerovali amoxicilin bez jakýchkoli známek nežádoucích účinků.
v případech s pozitivní perorální výzvou k A-CL byla provedena OTT s perorálně podávaným cefuroxim axetilem podle výše popsané metody, jakmile byly získány negativní výsledky ve studii CAP-SYSTEM pro cefaclor a kožním testu na cefuroxim.
výsledky
od roku 2000 do roku 2005 bylo 10 dětí s alergií na kyselinu klavulanovou (6 mužů a 4 ženy) ve věku 4 až 12 let léčeno v pediatrické alergii ve Fakultní nemocnici Dr. Peset ve Valencii. Jejich klinickými příznaky byly kopřivka, angioedém nebo kopřivka-angioedém. Tyto příznaky se objevily u všech pacientů ihned po perorálním podání léku. Pro provedení studie je nutné shromáždit dostatečné a přesné údaje o klinických příznacích a chronologickém vztahu mezi podáním léku a příznaky.
pokud anamnéza naznačuje reakci způsobenou přecitlivělostí, jakmile je pacient informován (a jeho rodiče nebo zákonní zástupci) o možných rizicích spojených s tím a jejich souhlas následně získán, může být proveden test alergie. Kožní testy musí být vyhodnoceny pro okamžité (1–45min, v průměru 20min), zrychlené (8 hodin) a opožděné (48-72 hodin) reakce.
u našich 10 pacientů jsme zjistili okamžité reakce na A-CL u dětí, které dříve tolerovaly stejnou sloučeninu. Tito pacienti si stěžovali na kopřivku nebo kopřivku-angioedém několik hodin po zahájení léčby A-CL.
ve všech případech byly specifické IgE testy, prick-testování a ID test na beta-laktamové látky negativní. Případy (n = 10) se ukázaly jako tolerantní k perorálnímu podávání dávek 50 mg/kg/den amoxicilinu po dobu 7 dnů. Protože kyselina klavulanová ve své izolované formě nebyla k dispozici, provedli jsme ve všech případech prick a ID testy na A-CL. Po prokázání negativity kožního testu dostávali pacienti perorální A-CL (50 mg / kg / den), kde byly odhaleny dříve zmíněné reakce. V souladu se zjištěními publikovanými jinými autory jsme zjistili, že u pacientů s anamnézou reakcí na jiné léky nebylo přidáno riziko. Pacienti tolerovali amoxicilin bez známek nežádoucích účinků.
diskuse
spolehlivá diagnóza je komplikována na jedné straně obtížností při hledání přípravku, který obsahuje výhradně kyselinu klavulanovou pro provádění kožních testů, a na druhé straně kvůli nedostatku testů in vitro pro detekci specifických IgE, které jsou platné pro tuto molekulu. Tímto způsobem je diagnóza založena na vyloučení citlivosti na amoxicilin po reakci na A-CL. Za takových okolností můžeme spekulovat, že molekula kyseliny klavulanové je zodpovědná za reakci.
odpověď na kožní test klesá o 10% ročně po alergické reakci a 78 % pacientů s předchozími reakcemi na penicilin dává negativní výsledky v kožních testech provedených po 10 letech, kdy se tomuto léku vyhnuli. V naší sérii případů byla doba mezi reakcí a provedením testu přibližně rok, což vede k domněnce, že výsledky kožních testů byly přesné, a nebylo nutné opakovat kožní testy jeden měsíc po provokaci, aby se vyloučily falešné negativy.
vzhledem k diagnóze alergie na kyselinu klavulanovou je nutné najít alternativní terapie, které pokrývají antimikrobiální spektrum kombinace A-CL. Zkřížená reaktivita mezi penicilinem a cefalosporinem se odhaduje na 10% u cefalosporinů první generace a 1-3 % u cefalosporinů třetí generace3. V našem případě jsme doporučili perorálně podávaný cefuroxim-axetil po negativním výsledku kožních testů a stanovení specifického IgE pro cefaclor, kvůli nedostatečné dostupnosti specifického IgE pro cefuroxim. Vzhledem k podobnému spektru účinku kyseliny klavulanové a cefuroxim-axetilu u těch infekcí, u nichž má kyselina klavulanová tendenci být první možností, může být tento lék předepsán jako alternativa4,5.
vzhledem k nulové zkřížené aktivitě kyseliny klavulanové s jinými beta-laktamázami můžeme po potvrzení tolerance k amoxicilinu doporučit selektivní vyhýbání se kyselině klavulanové.
v souhrnu zdůrazňujeme, že: 1) ačkoli alergie na kyselinu klavulanovou je vzácná, měla by být tato molekula držena v podezření při studiu příčiny nežádoucí reakce na amoxicilin/kyselinu klavulanovou. 2) mohli bychom potvrdit přecitlivělost na kyselinu klavulanovou pozitivní orální výzvou na amoxicilin-kyselinu klavulanovou a toleranci amoxicilinu poté. 3) vzhledem k zanedbatelné zkřížené reaktivitě kyseliny klavulanové s jinými beta-laktamázami není nutné zakazovat zbývající antibiotika, která patří do stejné rodiny.