Cytomegalovirová infekce

jste si jisti diagnózou?

symptomatická infekce lidským cytomegalovirem (CMV) se může objevit u novorozenců nebo u imunokompromitovaných jedinců, včetně osob infikovaných HIV / AIDS, příjemců transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a příjemců transplantace orgánů. Symptomy infekce CMV v těchto populacích jsou extrémně variabilní. Imunokompetentní jedinci zřídka vykazují jiné příznaky onemocnění než mírný syndrom podobný mononukleóze. V této kapitole je CMV klasifikován následujícím způsobem: cytomegalické inkluzní onemocnění novorozence, CMV mononukleóza v imunokompetentní populaci, CMV u příjemců transplantátu a CMV v populaci AIDS.

• charakteristické nálezy při fyzikálním vyšetření

vrozená CMV nemoc je nejčastější příčinou intrauterinní infekce u lidí a vrozená infekce je hlavní infekční příčinou hluchoty a mentální retardace v USA. Cytomegalické inkluzní onemocnění novorozence nastává po primární nebo rekurentní infekci těhotné ženy s následným vertikálním přenosem onemocnění na plod. Vzhledem k tomu, že CMV je u imunokompetentních dospělých obvykle asymptomatická, je diagnóza infekce CMV u těhotné ženy s použitím samotných klinických projevů poměrně obtížná. U těhotných žen s primární infekcí CMV vykazuje méně než 5% příznaky infekce. Podezření na infekci CMV u plodu může nastat, když jsou pozorovány určité ultrazvukové nálezy, ale pouze 5-25% plodů infikovaných CMV vykazuje takové nálezy. Nálezy zahrnují echogenní střeva, ascites, fetální hydropy, intrakraniální nebo jaterní kalcifikace, mikrocefalii, pleurální výpotek a omezení intrauterinního růstu s časným nástupem.

pokud dojde k primární infekci matky během těhotenství, zejména během prvního trimestru, je rychlost přenosu asi 40% ve srovnání s pouze 1% po sekundární infekci. Deset až patnáct procent vrozeně infikovaných kojenců bude mít při narození příznaky včetně intrauterinní retardace růstu, mikrocefalie, cerebrální atrofie, žloutenka, trombocytopenie, záchvaty, hepatosplenomegalie, intrakraniální kalcifikace, petechie a vzhled“ borůvkového muffinu “ sekundární k extramedulární erytropoéze (Obrázek 1). Asi 5% těchto kojenců zemře, především na diseminovanou intravaskulární koagulaci, jaterní dysfunkci nebo bakteriální superinfekci. Z těch, kteří přežijí, studie odhadují, že u 60-90% se vyvinou dlouhodobé neurologické následky včetně senzorineurální ztráty sluchu (jednostranné a bilaterální), mentální retardace, mozková obrna, paraparéza a zhoršené vidění nebo slepota z chorioretinitidy.

Obrázek 1.

většina vrozeně infikovaných dětí (85-90%) nemá při narození žádné známky nebo příznaky. U 7-15% klinicky asymptomatických pacientů se však mohou vyvinout pozdní následky, včetně senzorineurální ztráty sluchu, což je zdaleka nejčastější následky. U plodu by přítomnost ultrazvukových nálezů podezřelých z infekce CMV měla vyvolat okamžité testování plodu.

CMV infekce u imunokompetentních pacientů je výsledkem akutní primární infekce CMV, nejčastěji ve formě mononukleózy vyvolané CMV. Infekce CMV by měla být podezřelá u pacienta s horečkou, únavou a malátností bez nálezů fyzického vyšetření nebo historických rysů poukazujících na specifickou diagnózu. Syndrom je klinicky nerozeznatelný od infekční mononukleózy viru Epstein-Barrové (EBV). Neexistují žádné charakteristické nálezy na fyzikálním vyšetření, které by definitivně stanovily nebo naznačovaly diagnózu infekce CMV. Podobně jako u infekce EBV se u 80-100% pacientů vyvine makulopapulární morbiliformní erupce, pokud se během onemocnění podává ampicilin (nebo jiné peniciliny).

Mezi další možné kožní erupce nezávislé na podávání antibiotik patří erythema nodosum, erythema multiforme, kožní vaskulitida, vaskulopatie a sklerodermie bez inkluzí. Podobně jako u infekce EBV mohou mít pacienti infikovaní CMV atypické lymfocyty a mírnou transaminitidu, ale heterofilní bodový test u pacientů s CMV je negativní. Průběh onemocnění je obvykle benigní a omezený. Vzácně se mohou objevit komplikace, které zahrnují hemolytickou anémii, infarkt sleziny, intersticiální pneumonii, trombocytopenii, Guillain-Barreův syndrom, meningoencefalitidu, myokarditidu, artritidu, pleuritidu a syndromy zahrnující gastrointestinální nebo genitourinární systém.

CMV je jednou z nejčastějších infekcí vyskytujících se u příjemců transplantace orgánů a transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Bez vhodné profylaxe může u 30 až 80% (v závislosti na sérologickém stavu dárce a příjemce) těchto pacientů dojít k infekci CMV. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci jater, ledvin nebo srdce, mohou vykazovat buď CMV syndrom, nebo progresi k tkáňově invazivnímu CMV onemocnění, které má za následek poškození koncových orgánů. CMV syndrom se projevuje přechodnou horečkou a malátností často spojenou s leukopenií nebo trombocytopenií. Je však třeba poznamenat, že u pacientů léčených vysokou dávkou imunosuprese může být horečka nepřítomná. Tkáňově invazivní CMV onemocnění je spojeno se specifickým postižením orgánů (gastrointestinální, pneumonitida, nefritida, hepatitida, encefalitida, myokarditida a retinitida atd.). Prezentace s hepatitidou, leukopenií a pneumonitidou je označována jako „smrtící triáda“ a tito pacienti často podléhají bakteriálním nebo oportunním superinfekcím, které nejčastěji infikují plíce.

u pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně, dochází k nástupu CMV mezi 50-70 dny po transplantaci. Z pacientů infikovaných CMV je pneumonie nejzávažnější komplikací s úmrtností vyšší než 50%. Novější profylaktické režimy však snížily incidenci na méně než 5% příjemců alogenní HSCT. Navíc v důsledku profylaxe gancikloviru a preventivní léčby se CMV onemocnění stalo významnějším problémem po 100. dni transplantace. U příjemců transplantace hematopoetických i pevných orgánů je infekce CMV hlavním rizikovým faktorem invazivních bakteriálních a plísňových infekcí. Celkově CMV zvyšuje riziko odmítnutí štěpu a snižuje schopnost imunitního systému hostitele bránit se před infekcí.

od nástupu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) se výskyt onemocnění CMV v populaci AIDS snížil. Mnoho pacientů s HIV je infikováno CMV, nicméně CMV onemocnění se obvykle vyskytuje pouze u pacientů s těžkou imunodeficiencí. Průměrný počet CD4 při diagnóze je menší než 25 / mm3.

CMV retinitida je nejčastější formou onemocnění CMV u pacientů s AIDS, což představuje 80-90% onemocnění CMV v této populaci pacientů, následované infekcí gastrointestinálního traktu. Klinické příznaky CMV retinitidy zahrnují plováky, rozmazané vidění a ztrátu proporcí zorného pole. Je to bezbolestný stav, ale může rychle postupovat k oslepnutí, pokud není hodnoceno a léčeno okamžitě. Při fundoskopickém vyšetření lze vizualizovat žlutobílý exsudát s krvácením nebo bílou granulovanou lézí.

infekce gastrointestinálního traktu může vést k CMV kolitidě s příznaky průjmu, hematochezie a bolesti břicha, které mohou vést k perforaci střeva. CMV ezofagitida představuje odynofágii. CMV inkluze se nacházejí v endotelových buňkách při provádění biopsie. CMV může ovlivnit nervový systém jako polyradikulopatie, která způsobuje dysfunkci střev a močového měchýře doprovázenou slabostí dolních končetin nebo nálezy MRI, které ukazují periventrikulární vylepšení. CMV encefalitida je obecně nerozeznatelná od HIV encefalitidy.

u imunokompromitovaného pacienta jsou nejčastějšími kožními lézemi vředy (Obrázek 2), obvykle na perianální oblasti a hýždě. Tyto kožní ulcerace jsou výsledkem CMV infekce vaskulárního endotelu a následné destrukce krevních cév. Mezi další hlášené kožní projevy patří purpura, petechie, morbiliformní erupce, makulopapulární vyrážka, vezikuly a indurované plaky a uzliny (obrázek 3, obrázek 4, Obrázek 5).

Obrázek 2.

obrázek 3.

obrázek 4.

obrázek 5.

• očekávané výsledky diagnostických studií

tkáňová diagnostika infekce CMV je velmi specifická, ale není citlivá. Na histologii je CMV charakterizován vzhledem „sova oka“ představujícím inkluzní těla v infikovaných endotelových buňkách (obrázek 6). Jak naznačuje název cytomegalovirus, buňky jsou zvětšeny 2 až 3násobkem jejich normální velikosti, obsahují velké intranukleární inkluze a jsou obklopeny jasným halo. Může dojít k záměně, protože inkluze se zdají podobné těm, které se vyskytují u viru herpes simplex a infekce virem varicella zoster.

obrázek 6.

nejpřesnější metodou testování fetální infekce CMV je amniocentéza po 21 týdnech těhotenství s amplifikací CMV polymerázové řetězové reakce (PCR), která je 90% citlivá a specifická. Detekce nemůže předvídat závažnost onemocnění. U novorozence je nejpřesnějším testem izolace CMV v moči. CMV se může vylučovat do moči dětí infikovaných jako novorozenci po dobu až 8 let.

Mezi další diagnostické modality patří tkáňová kultura, histologicko-cytologická detekce, imunologické metody, testování nukleových kyselin a detekce antigenu. Konvenční kultura byla do značné míry nahrazena kulturou obalových lahviček s použitím protilátek značených fluoresceinem díky své výhodě, že přináší výsledky za několik dní ve srovnání s týdny se srovnatelnou citlivostí. CMV lze izolovat pro tkáňovou kulturu v moči, slinách, mateřském mléce, stolici, spermatu, cervikálních sekrecích a periferní krvi, ale nejčastěji se používá moč a sliny.

jiné diagnostické metody zahrnují imunofluorescenci s monoklonálními protilátkami specifickými pro antigen pp65 v leukocytech a radioaktivně značené nebo biotinem značené DNA nebo RNA sondy. Takové metody používají buňky periferní krve, pitevní tkáň, biopsie a plodové buňky. Sérologické modality zahrnují fixaci komplementu, enzymově vázaný imunosorbentní test (ELISA), hemaglutinační inhibici a latexový aglutinační test.

kdo je ohrožen rozvojem této nemoci?

všechny osoby jsou ohroženy rozvojem infekce CMV, ale osoby s rizikem rozvoje onemocnění zahrnují novorozence, plody,imunokompromitované jedince a pacienty s HIV/AIDS. Virus CMV je všudypřítomný po celém světě, se séroprevalencí se geograficky liší. V rozvojových zemích může míra séroprevalence dosáhnout téměř 100%, zatímco ve vyspělých zemích má pouze asi 50% dospělých známky infekce. V USA jsou vyšší sazby spojeny se starším věkem, ženským pohlavím a nižším příjmem domácnosti. Šedesát až osmdesát procent infikovaných lidí nevykazuje žádné klinické příznaky. Přibližně 0,2-2,5% novorozenců v USA každý rok má vrozenou infekci CMV,ale 90% je asymptomatických.

v USA je SÉROPREVALENCE CMV o 25-30% vyšší u hispánských černochů a mexických Američanů než u nehispánských bílých. Séroprevalence CMV je o 15-20% vyšší v domácnostech s nižšími a středními příjmy ve srovnání s domácnostmi s vyššími příjmy. Novorozenci s vrozenou CMV také vykazují podobnou séroprevalenci, jak je uvedeno výše pro běžnou populaci. Chudé, nebílé matky mají větší pravděpodobnost, že budou mít děti s vrozenou infekcí CMV.

zdá se, že sexuální přenos také hraje roli v infekci CMV, protože jedinci se sexuálními rizikovými faktory, včetně více partnerů, mužských homosexuálů a anamnézy pohlavně přenosných chorob, jsou s větší pravděpodobností infikováni CMV. Bylo prokázáno, že ženy mají vyšší séroprevalenci ve srovnání s muži.

CMV infekce, která se vyskytuje v dětství, je asymptomatická a často se vyskytuje v prostředí denní péče, kde je častější přenos slin a dalších sekrecí. U imunokompetentních dospělých je virus přenášen sekrety, které se častěji vyskytují během sexuální aktivity nebo intimních fyzických interakcí. Krevní transfúze nese 3-4% riziko přenosu CMV; protože se však CMV přenáší v polymorfonukleárních lymfocytech, použití krve zbavené leukocytů nebo kryokonzervované krve snižuje riziko a je zvláště užitečné, když příjemci transplantátu vyžadují transfuzi.

pacienti s HIV s nízkým počtem CD4 jsou náchylnější k onemocnění CMV. Jak již bylo zmíněno, průměrný počet CD4 pacientů s HIV s diagnózou CMV onemocnění je nižší než 25 / mm3. To by mělo být odlišeno od pozitivity CMV, u které pacienti nejsou symptomatičtí, a může se objevit u pacientů s HIV s jakýmkoli počtem CD4.

příjemci transplantátu jsou ohroženi rozvojem CMV onemocnění a existují tři vzorce přenosu. Devadesát pět procent příjemců transplantovaných orgánů je infikováno CMV, když jsou séropozitivní, latentně infikované, dárcovské buňky přeneseny na séronegativního příjemce. Incidence onemocnění CMV u těchto pacientů je 50-65%. Druhý vzorec infekce je, když séropozitivní příjemce podstoupí reaktivaci latentní infekce CMV. Výskyt symptomatického onemocnění je 10-20%. Třetí vzorec infekce CMV u příjemců transplantátu se označuje jako superinfekce. Vyskytuje se, když je séropozitivní dárcovský aloštěp transplantován do séropozitivního příjemce. Výskyt onemocnění u těchto pacientů je 15-25%.

jaká je příčina onemocnění?

• etiologie

CMV, nebo lidský herpes virus 5, je DNA virus, který patří do rodiny Herpesviridae a podčeledi Betaherpesvirinae. Virus vstupuje do lidského hostitele přes slizniční povrchy horních cest dýchacích, gastrointestinálního traktu a urogenitálního traktu. Možné zdroje infekce tedy zahrnují orální sekrece, moč, mateřské mléko, sperma a cervikální a vaginální sekrece. Nepřímý přenos může nastat prostřednictvím kontaminovaných fomitů.

virus používá polymorfonukleární buňky k šíření tělem a může se šířit k infikování různých orgánů. U plodu a novorozence infekce CMV nejčastěji zahrnuje slinné žlázy a neurony. U imunokompetentních jedinců virus obvykle infikuje lymfoidní tkáně. U imunokompromitovaných pacientů infikovaných CMV se virus zaměřuje na plíce nebo jiné orgány.

• patofyziologie

po infekci buněk způsobuje CMV cytomegalii a kondenzaci jaderné hmoty, zatímco infekce orgánů má za následek zánět a výslednou dysfunkci orgánů. Plicní infekce vede k cytomegalii a nukleárním inkluzním tělům doprovázeným zánětem. při kožních ulceracích se jaderné inkluze nacházejí v kapilárních endotelových buňkách. V gastrointestinálním traktu se vyskytují ulcerace, které mohou mít za následek krvácení a perforaci střev s výslednou pneumatosis intestinalis. V játrech způsobuje infekce CMV mírnou až středně těžkou hepatitidu u 30-50% pacientů po transplantaci a abnormální testy jaterních funkcí jsou časté. Cytomegalické buňky se také nacházejí v epitelu žlučovodů novorozenců infikovaných CMV.

je možné, že CMV způsobuje imunosupresi snížením poměru pomocných T lymfocytů k supresorovým lymfocytům. Kromě toho byla CMV nalezena v různých lidských nádorech, což ji implikuje jako možný přispěvatel k tumorigenezi. U imunokompetentních dospělých se CMV vymaže během několika měsíců od primární infekce, vyhýbá se imunitnímu systému hostitele, aby zůstal latentní, a může se kdykoli znovu aktivovat.

systémové důsledky a komplikace

u imunokompetentního pacienta infikovaného CMV obecně neexistují žádné systémové komplikace. U pacienta s AIDS zahrnují systémové komplikace CMV retinitidu, CMV kolitidu a CMV ezofagitidu. Terapie zahrnuje včasnou diagnostiku a agresivní léčbu. CMV retinitida je diagnostikována fundoskopickým vyšetřením a měla by být provedena, pokud klinické příznaky naznačují onemocnění. Pro oftalmologické vyšetření by měla být zachována nízká prahová hodnota, protože CMV retinitida rychle způsobuje slepotu.

CMV kolitida a ezofagitida jsou diagnostikovány endoskopií s biopsií vykazující cytomegalické inkluze. U transplantovaného pacienta dochází k systémovým komplikacím v důsledku infekce CMV a zahrnují těžkou, život ohrožující bakteriální, plísňovou nebo oportunní infekci. Terapie zahrnuje včasnou diagnostiku těchto infekcí a agresivní léčbu.

možnosti léčby

pro léčbu vrozené infekce CMV se nedoporučuje žádná antivirová terapie. Při léčbě CMV neexistují žádné chirurgické postupy ani fyzické modality. Možnosti lékařské léčby v tabulce I jsou pro pacienty s AIDS infikovanými CMV a příjemce transplantátu.