Abstrakt
chronická nepřenosná onemocnění (Cncd), která zahrnují kardiovaskulární onemocnění, některé druhy rakoviny, například rakovinu tlustého střeva, rakovinu prsu a diabetes typu 2, dosahují epidemických rozměrů po celém světě. Nyní je jasné, že chronický zánět nízkého stupně je klíčovým hráčem v patogenezi většiny Cncd. Vzhledem k tomu, že pravidelné cvičení nabízí ochranu před všemi příčinami úmrtnosti, především ochranou proti ateroskleróze a inzulínové rezistenci, doporučujeme, aby cvičení mohlo vyvolat některé ze svých příznivých zdravotních účinků vyvoláním protizánětlivých účinků. Nedávno byl IL-6 zaveden jako první myokin, definovaný jako cytokin, který je produkován a uvolňován stahováním vláken kosterního svalstva a působí v jiných orgánech těla. Navrhujeme, že kosterní sval je endokrinní orgán a že myokiny se mohou podílet na zprostředkování příznivých účinků proti Cncd spojeným se zánětem nízkého stupně.
1. Úvod
chronická nepřenosná onemocnění (Cncd), která zahrnují kardiovaskulární stavy (zejména srdeční choroby a cévní mozkovou příhodu), některé druhy rakoviny, chronické respirační stavy a diabetes typu 2, postihují lidi všech národností a tříd a dosahují epidemických rozměrů po celém světě .
Cncd způsobují největší celosvětový podíl úmrtí a invalidity, což představuje přibližně 60% všech úmrtí na celém světě. Přibližně 80% úmrtí na chronické nemoci se vyskytuje v zemích s nízkými a středními příjmy a představuje 44% předčasných úmrtí na celém světě. Odhaduje se, že počet úmrtí na tyto nemoci je dvojnásobný než počet úmrtí způsobených kombinací infekčních onemocnění (včetně HIV/AIDS, tuberkulózy a malárie), mateřských a perinatálních stavů a nutričních nedostatků .
z historického hlediska byl zánět považován za přirozenou odpověď hostitele na akutní infekční epizodu, zatímco chronický zánět byl považován za známku chronické infekce. Nyní je jasné, že chronický zánět nízkého stupně je klíčovým hráčem v patogenezi většiny NCDC. Stále více se zhodnocuje úloha zánětu jak v patogenezi aterosklerózy, tak jako klíčového faktoru inzulínové rezistence . Chronický zánět nízkého stupně je charakterizován zvýšenými systémovými hladinami některých cytokinů a C-reaktivního proteinu (CRP) a řada studií potvrdila souvislost mezi systémovým zánětem nízkého stupně na jedné straně a aterosklerózou a diabetem typu 2 na straně druhé .
fyzická nečinnost byla identifikována jako silnější prediktor těchto chronických onemocnění než rizikové faktory, jako je hypertenze, hyperlipidemie, diabetes a obezita pro úmrtnost ze všech příčin . Navíc se zdá, že pravidelná fyzická aktivita chrání před předčasnou smrtí nezávislou na obezitě .
pravidelná fyzická aktivita nabízí ochranu před a může být užitečná jako léčba široké škály chronických onemocnění spojených se zánětem nízkého stupně . Ochranné účinky pravidelného cvičení proti nemocem, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, diabetes typu 2, rakovina tlustého střeva a rakovina prsu, byly rozsáhle přezkoumány .
nedávné nálezy ukazují, že fyzická aktivita vyvolává zvýšení systémových hladin řady cytokinů s protizánětlivými vlastnostmi a kosterní sval byl nedávno identifikován jako endokrinní orgán, který produkuje a uvolňuje cytokiny (také nazývané myokiny) .
objev stahujícího se svalu jako orgánu produkujícího cytokiny otevírá nové paradigma; kosterní sval je endokrinní orgán, který kontrakcí stimuluje produkci a uvolňování myokinů, které mohou ovlivnit metabolismus a modifikovat produkci cytokinů v tkáních a orgánech.
2. Chronický systémový zánět nízkého stupně a jeho důsledky
v reakci na akutní infekci nebo trauma se inhibitory cytokinů a cytokinů zvýší . Počáteční cytokiny, jak se objevují v oběhu ve vztahu k akutní infekci, sestávají z následujících: TNF -, IL-1, IL-6, antagonista receptoru IL-1 (IL-1ra)a rozpustné TNF-receptory (sTNF-R) a IL-10. Systémová odpověď známá jako odpověď akutní fáze zahrnuje produkci velkého počtu proteinů akutní fáze odvozených od hepatocytů, jako je C-reaktivní protein (CRP), o kterém je známo, že je citlivým markerem systémového zánětu. Odpověď může být napodobena injekcí cytokinů TNF -, IL-1 a IL-6 laboratorním zvířatům nebo lidem . Chronický systémový zánět nízkého stupně byl charakterizován 2 – až 3násobným zvýšením systémových koncentrací prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů, přirozeně se vyskytujících antagonistů cytokinů a reaktantu C-reaktivního proteinu akutní fáze (CRP) . V druhém případě nejsou stimuly pro produkci cytokinů známy, ale předpokládá se, že původem TNF u chronického systémového zánětu nízkého stupně je hlavně tuková tkáň .
diabetes typu 2, obezita a kardiovaskulární onemocnění souvisejí se stavem systémového zánětu nízkého stupně . Navzdory skutečnosti, že změny v reaktantech akutní fáze jsou mnohem menší než u akutních infekcí, je chronicita zánětu nízkého stupně silně spojena se zvyšujícím se věkem, faktory životního stylu, jako je kouření a obezita, spolu se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění a diabetu 2 .typu. Bylo prokázáno, že plazmatické koncentrace IL-6 a TNF-předpovídají riziko infarktu myokardu v několika studiích a CRP se ukázalo jako zvláště silnější nezávislý rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění než hladina lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou .
3. Přímé metabolické role TNF
rostoucí důkazy naznačují, že TNF-hraje přímou roli v metabolickém syndromu prostřednictvím přímého účinku TNF-na inzulínovou signalizaci . Pacienti s diabetem vykazují vysokou expresi TNF – v kosterním svalu a v plazmě a je pravděpodobné, že tuková tkáň, která produkuje TNF -, je hlavním zdrojem cirkulujícího TNF- .
řada studií tedy naznačuje, že zvýšený TNF – není sekundární k patologickým stavům spojeným s inzulínovou rezistencí, ale že TNF – hraje přímou patogenní roli v metabolismu glukózy . Po úpravě na více zmatených látek, včetně IL-6, jsou vysoké plazmatické koncentrace TNF spojeny s inzulínovou rezistencí .
v kultivovaných buňkách indukuje TNF – inzulinovou rezistenci zvýšenou serinovou fosforylací substrátu inzulinového receptoru-1 (IRS-1), který následně převádí IRS-1 na inhibitor aktivity tyrosinkinázy inzulinového receptoru .
bylo prokázáno, že TNF – má přímý (nezávislý na inzulínu) účinek na S6K a ERK-1/2 v kultivovaných buňkách .
kromě toho byly získány důkazy pro přímou roli TNF – v inzulínové rezistenci u lidí in vivo . Když byl TNF-infuzován zdravým lidem, zjistili jsme, že TNF – indukuje inzulínovou rezistenci v kosterním svalu bez vlivu na endogenní produkci glukózy. TNF-přímo narušená absorpce glukózy a metabolismus změnou transdukce inzulinového signálu. Infuze TNF-alfa zvýšila fosforylaci kinázy p70 S6, kinázy-1/2 regulované extracelulárním signálem a C-Jun NH(2)-terminální kinázy, souběžně se zvýšeným serinem a sníženou tyrosinovou fosforylací substrátu inzulínového receptoru-1. Tyto signalizační účinky byly spojeny se zhoršenou fosforylací substrátu akt 160, což je proximální krok identifikovaný v kanonické kaskádě signalizace inzulínu regulující translokaci GLUT4 a vychytávání glukózy. Nadměrné koncentrace TNF-alfa tedy negativně regulují signalizaci inzulínu a absorpci glukózy v celém těle u lidí.
kromě toho bylo nedávno prokázáno, že infuze TNF-alfa zvyšuje lipolýzu celého těla o 40% se současným zvýšením clearance FFA, ale bez změn absorpce, uvolňování nebo oxidace FFA kosterního svalu .
zjištění týkající se účinku TNF na metabolismus glukosy a tuků poskytují přímou molekulární vazbu mezi systémovým zánětem nízkého stupně a metabolickým syndromem .
4. Přímé metabolické role IL-6
s ohledem na IL-6 je jeho role v inzulínové rezistenci vysoce kontroverzní. U lidí mohou nebo nemusí být cirkulující hladiny IL-6 spojeny s inzulínovou rezistencí.
infuze rekombinantního lidského (rh) IL-6 do klidových zdravých lidí nenarušuje vychytávání glukózy v celém těle, dolní končetině ani podkožní tukové tkáni ani produkci endogenní glukózy . Když byla pacientům s diabetem podána infuze rhIL-6, plazmatické koncentrace inzulínu se snížily na úrovně srovnatelné s věkem a BMI (body mass index) odpovídajícími zdravým kontrolám, což naznačuje, že IL-6 zvyšuje citlivost na inzulín .
in vitro studie ukazují, že IL-6 může indukovat inzulínovou rezistenci v izolovaných adipocytech 3T3-L1 a u myší . Dávka IL-6 aplikovaná v posledních studiích však byla suprafyziologická, a proto pravděpodobně není relevantní pro fyziologii člověka. Zajímavé je, že u KNOCKOUTOVÝCH myší IL-6 dochází k narušení glukózové tolerance, která je IL-6 vrácena. Akumulační údaje tedy naznačují, že IL-6 zvyšuje vychytávání glukózy v myocytech .
řada studií naznačuje, že IL-6 zvyšuje lipolýzu a oxidaci tuků . V souladu s touto myšlenkou, Wallenius et al. 2002 prokázalo, že u myší s deficitem IL-6 se vyvinula obezita s dospělým nástupem a inzulínová rezistence. Kromě toho, když byly myši léčeny IL-6, došlo k významnému snížení tělesné tukové hmoty u knockoutu IL-6, ale ne u myší divokého typu. Nedávno jsme prokázali, že IL-6 zvýšil rychlost infuze glukózy a oxidaci glukózy, aniž by to ovlivnilo potlačení endogenní produkce glukózy během hyperinzulinemické euglykemické svorky u zdravých lidí. Infuze rhIL-6 zdravým lidem k získání fyziologických koncentrací IL-6 zvýšila lipolýzu v nepřítomnosti hypertriacylglyceridemie nebo změn katecholaminů, glukagonu, inzulínu nebo jakýchkoli nežádoucích účinků u zdravých jedinců i pacientů s diabetem 2 .typu. Tato zjištění, spolu s experimenty s buněčnou kulturou prokazujícími, že IL-6 sám výrazně zvyšuje jak lipolýzu, tak oxidaci tuků, identifikují IL-6 jako nový lipolytický faktor.
dohromady je zřejmé, že studie in vivo u lidí poskytují malý nebo žádný důkaz, že IL-6 je přímým hráčem metabolického syndromu.
5. Interakce TNF / IL-6
je třeba poznamenat, že je známo , že jak TNF -, tak IL-6 indukují lipolýzu, zdá se, že pouze IL-6 indukuje oxidaci tuků . Vzhledem k různým biologickým profilům TNF – a IL-6, a vzhledem k tomu, že TNF-může vyvolat uvolňování IL-6, jedna teorie tvrdí, že je to TNF odvozený z tukové tkáně-to je vlastně „řidič“ za metabolickým syndromem a že lokálně produkovaný TNF – způsobuje zvýšené systémové hladiny IL – 6.
6. Cytokinové reakce na cvičení
ačkoli akutní záchvat fyzické aktivity je doprovázen odpověďmi, které jsou v mnoha ohledech podobné reakcím vyvolaným infekcí a sepsí, existují některé důležité rozdíly v cytokinové reakci na cvičení od reakce vyvolané těžkou infekcí . Výrazný rozdíl mezi cvičením a sepsí, pokud jde o cytokinové odpovědi, spočívá v tom, že klasické prozánětlivé cytokiny, TNF – a IL-1, se obecně při cvičení nezvyšují.
typicky je IL-6 prvním cytokinem přítomným v oběhu během cvičení a vzhled IL-6 v oběhu je zdaleka nejvýraznější a jeho vzhled předchází vzhledu ostatních cytokinů. Úroveň cirkulujícího IL-6 se exponenciálně zvyšuje (až 100krát) v reakci na cvičení a klesá v období po cvičení .
celkově cvičení vyvolává zvýšení především IL-6, následované zvýšením IL-1ra a IL-10. Reakce IL-6 na cvičení byla nedávno přezkoumána . Výrazné zvýšení cirkulujících hladin IL-6 po cvičení bez poškození svalů bylo pozoruhodně konzistentním zjištěním. Velikost, o kterou se plazma IL-6 zvyšuje, souvisí s délkou cvičení, intenzitou a svalovou hmotou zapojenou do mechanické práce .
7. Protizánětlivé účinky IL-6
Interleukin-6 je nejčastěji klasifikován jako prozánětlivý cytokin, i když údaje také naznačují, že proteiny akutní fáze regulované IL-6 a IL-6 jsou protizánětlivé a imunosupresivní a mohou negativně regulovat odpověď akutní fáze.
řada studií prokázala, že pracovní sval produkuje IL-6. Svalové biopsie získané před a po cvičení u lidí a potkanů tedy vykazují velmi málo IL-6 mRNA v klidovém svalu, ale až 100násobné zvýšení výkonu kosterního svalu . Kromě toho bylo prokázáno, že protein IL-6 je exprimován ve stahujících se svalových vláknech a že IL-6 se uvolňuje z kosterního svalu během cvičení . Údaje naznačují, že IL-6 má inhibiční účinky na produkci TNF a IL – 1. IL-6 inhibuje produkci TNF indukovanou lipopolysacharidy (LPS) jak v kultivovaných lidských monocytech, tak v lidské monocytární linii U937 a hladiny TNF – jsou výrazně zvýšeny u myší léčených Anti-IL-6 a u knokautovaných myší s deficitem IL-6, což naznačuje, že cirkulující IL-6 se podílí na regulaci hladin TNF. Infuze rhIL-6 navíc inhibuje endotoxinem indukované zvýšení cirkulujících hladin TNF-u zdravých lidí . Kromě toho IL-6 stimuluje uvolňování rozpustných TNF-receptorů, ale ne IL-1 a TNF -, a zdá se, že je primárním induktorem proteinů akutní fáze odvozených od hepatocytů, z nichž mnohé mají protizánětlivé vlastnosti.
zvýšení plazmatických hladin IL-6 vyvolané cvičením je následováno zvýšenými cirkulujícími hladinami známých protizánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1ra a IL-10 .
bylo navrženo, že IL-6 podporuje inzulínovou rezistenci v důsledku pozorování, že u pacientů s metabolickým onemocněním je IL-6 v plazmě často zvýšena .
ze zjednodušeného fyziologického hlediska se zdá paradoxní, že pracovní sval by uvolnil faktor, který inhibuje signalizaci inzulínu, když je citlivost na inzulín zvýšena v bezprostředním období po cvičení .
8. Protizánětlivé účinky cvičení
řada studií naznačuje, že pravidelné cvičení má protizánětlivé účinky. Průřezové studie prokazují souvislost mezi fyzickou nečinností a systémovým zánětem nízkého stupně u zdravých jedinců, u starších lidí a u pacientů s intermitentní klaudikací . Kromě toho zjištění v longitudinálních studiích, že pravidelný trénink indukuje snížení hladiny CRP, naznačuje, že fyzická aktivita jako taková může potlačit systémový zánět nízkého stupně .
abychom studovali, zda akutní cvičení vyvolává skutečnou protizánětlivou odpověď, byl vytvořen model „zánětu nízkého stupně“, ve kterém jsme injikovali nízkou dávku endotoxinu Escherichia coli zdravým dobrovolníkům, kteří byli randomizováni do odpočinku nebo cvičení před podáním endotoxinu. U klidových subjektů indukoval endotoxin 2 – až 3násobné zvýšení cirkulujících hladin TNF-. Naproti tomu, když subjekty provedly 3 hodiny ergometru a dostaly endotoxinový bolus za 2, 5 hodiny, odpověď TNF byla zcela tupá. Kromě toho by účinek cvičení mohl být napodoben infuzí IL-6, což naznačuje, že IL-6 může být zapojen do zprostředkování protizánětlivých účinků cvičení .
9. Závěr
pravidelné cvičení chrání před nemocemi spojenými s chronickým systémovým zánětem nízkého stupně. Myokiny, mohou být zapojeny do zprostředkování zdravotních příznivých účinků cvičení a hrají důležitou roli v ochraně před Cncd, které zahrnují kardiovaskulární stavy,některé druhy rakoviny a diabetes typu 2. Zejména dlouhodobý účinek cvičení může být do jisté míry připisován protizánětlivé odpovědi vyvolané akutním záchvatem cvičení, který je částečně zprostředkován IL-6 odvozeným ze svalů . Existuje možnost, že při pravidelném cvičení budou protizánětlivé účinky akutního záchvatu cvičení chránit před chronickýmsystémový zánět nízkého stupně a tím nabídnout ochranu před inzulínovou rezistencí a rozvojem aterosklerózy, ale taková souvislost mezi akutními účinky cvičení a dlouhodobými přínosy dosud nebyla prokázána. Vzhledem k tomu, že aterosklerotický proces je charakterizován zánětem, jedním alternativním vysvětlením by bylo, že pravidelné cvičení, které nabízí ochranu před aterosklerózou, nepřímo nabízí ochranu před vaskulárním zánětem a tím i systémovým zánětem nízkého stupně.
poděkování
centrum zánětu a metabolismu (CIM) je podpořeno grantem Dánské národní výzkumné nadace (č. 02-512-55). Výzkum autorů byl dále podpořen dánskou Radou pro lékařský výzkum a Komisí Evropských společenství (smlouva č. LSHM-CT-2004-005272 EXGENEZE). Kodaňské svalové výzkumné centrum je podporováno granty z hlavního města Dánska a Kodaňské univerzity.