pozadí
benzodiazepiny (BZD) jsou velmi velkou rodinou léků na centrální nervový systém (CNS). Tato skupina se skládá z diazepamu, chlordiazepoxidu, flurazepamu, klonazepamu, midazolamu a alprazolamu. Některé značky v této kategorii, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® a Versed®, jsou již dlouhou dobu. Všechny BZD jsou klasifikovány jako látky regulované podle plánu IV, schopné způsobit závislost, tolerance, a zneužívání. Chronické toxické účinky spojené s expozicí jsou sekundární k přítomnosti léčiva a metabolitů a zahrnují depresivní duševní stav, ataxii, vertigo, závratě, únavu, zhoršenou motorickou koordinaci, zmatenost, dezorientaci a anterográdní amnézii. Objevují se také paradoxní účinky psychomotorické excitace, deliria a agresivity. Tyto chronické účinky jsou častější u starších osob, dětí a pacientů s onemocněním ledvin nebo jater.
Diazepam (Valium®), derivát BZD, je průkopníkem v této rodině; je velmi dobře známý pro své psycholeptické a anxiolytické účinky. Je to krystalická pevná látka, velmi slabě rozpustná ve vodě, rozpustná v alkoholu a volně rozpustná v chloroformu. Používá se především při léčbě úzkostných poruch, záchvatů a status epilepticus. Enzymy jaterního cytochromu P450 metabolizují diazepam a velmi málo nezměněného léčiva se vylučuje močí. Jaterní n-demethylace vede k tvorbě aktivního metabolitu desmethyldiazepamu (nebo nordiazepamu). Tento metabolit je hydroxylován za vzniku oxazepamu, který je konjugován na oxazepam glukuronid (minoritním metabolitem je temazepam). Hlavními účinnými látkami v krvi jsou diazepam a desmethyldiazepam. Vylučování diazepamu močí je primárně ve formě sulfátových a glukuronidových konjugátů a představuje většinu požité dávky. Diazepam se vylučuje do mateřského mléka ve významných množstvích a v potu v množství nanogramů. Valium je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na diazepam, pediatrických pacientů a pacientů s myasthenia gravis, těžkou respirační nedostatečností, těžkou jaterní nedostatečností, těhotenstvím a syndromem spánkové apnoe. Diazepam není klasifikovatelný, pokud jde o jeho kancerogenitu u lidí (Skupina 3). Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou ataxie, euforie (3%, rektální gel), nekoordinace (3%, rektální gel), somnolence, vyrážka (3%, rektální gel) a průjem (4%, rektální gel).
Chlordiazepoxid (Librium®) je rozsáhle metabolizován v játrech a má velmi dlouhý poločas. Kromě použití jako anxiolytika se používá také při syndromech abstinenčního syndromu. Poškození jater způsobené BZD je pravděpodobně způsobeno vzácně produkovaným meziproduktem. Stejně jako u jiných BZD není léčba chlordiazepoxidem spojena se zvýšením sérové aminotransferázy nebo alkalické fosfatázy a bylo hlášeno klinicky zjevné poškození jater z tohoto BZD, ale je velmi vzácné. Typická anxiolytická aktivita BZDs je zprostředkována jejich schopností zvýšit inhibici synaptického přenosu zprostředkovanou kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) vazbou na receptor GABAA. Použití chlordiazepoxidu ve Spojených státech začalo v roce 1960 a po mnoho let se těšilo popularitě. Už to není běžně předepisovaný BZD, který byl nahrazen jinými BZD s příznivější farmakokinetikou, poločasem a tolerancí. Nejběžnější vedlejší účinky chlordiazepoxidu jsou závislé na dávce a zahrnují ospalost, letargii, ataxii, dysartrii a závratě. Tolerance se vyvíjí na většinu těchto vedlejších účinků a také na anxiolytické účinky. Při dávkách vyšších než 700 mg chlordiazepoxidu bylo hlášeno několik úmrtí.
Flurazepam (Dalmane®), dostupný také ve formě hydrochloridu, je k dispozici ve více generických formách a dříve pod značkou Dalmane®. Použití flurazepamu ve Spojených státech začalo v roce 1970 pro krátkodobou léčbu nespavosti. Stejně jako chlordiazepoxid byl flurazepam rozsáhle předepsaným lékem na spánek, ale již nemá stejnou popularitu. Jedná se o perorálně podávaný BZD pro léčbu nespavosti. Nebylo hlášeno, že by expozice flurazepamu byla spojena se zvýšením sérové aminotransferázy nebo alkalické fosfatázy; bylo hlášeno klinicky zjevné poškození jater Flurazepamem, ale je velmi vzácné. Flurazepam je rozsáhle metabolizován v játrech na jeho aktivní metabolit, který se pak vylučuje močí. Sedativní a uspávací aktivita této sloučeniny se řídí pravidly BZD, jak bylo popsáno výše. Flurazepam je kontraindikován během těhotenství (US Food and Drug Administration (FDA) kategorie X). Bezpečnost a účinnost flurazepamu u dětí mladších 15 let nebyla stanovena. Zbytkové účinky jedné dávky jsou výraznější po diazepamu, lorazepamu a nitrazepamu než po flurazepamu a triazolamu. Během opakovaného podávání mohou účinky flurazepamu přetrvávat déle než 10 hodin.
klonazepam (Klonopin®) byl schválen jako antiepileptikum ve Spojených státech v roce 1997; ročně se vyplňuje více než 20 milionů receptů. Clonazepam je v současné době indikován k léčbě záchvatů nepřítomnosti a myoklonických záchvatů u dětí a generalizovaných záchvatových poruch u dospělých i dětí. Klonazepam je účinný ve stavu epilepticus, ale diazepam a lorazepam jsou vhodnější z důvodu jejich delšího poločasu. Klonazepam se také používá pro syndrom neklidných nohou, dysartrii, tické poruchy, panickou poruchu a akutní mánii. Nežádoucí účinky klonazepamu jsou závislé na dávce a zahrnují ospalost, letargii, ataxii, dysartrii a závratě. K těmto vedlejším účinkům se vyvíjí Tolerance, ale může se také vyvinout tolerance k antiseizurním účinkům. Klonazepam jako u jiných BZD je vzácně spojován se zvýšením hladiny alanin-transaminázy (ALT) v séru a klinicky zjevné poškození jater způsobené klonazepamem je extrémně vzácné. Předávkování klonazepamem může vyvolat mnoho nežádoucích účinků, jako je somnolence(37 37% pacientů), zmatenost, ataxie, snížené reflexy nebo kóma. FDA analýza rizikového faktoru těhotenství kategorizovala Klonopin jako kategorii D. metabolity Klonopinu se vylučují ledvinami; aby se zabránilo jejich nadměrné akumulaci, je třeba při podávání léku pacientům s poruchou funkce ledvin postupovat opatrně.
Midazolam (Versed®) působí na úrovni limbických, thalamických a hypotalamických oblastí CNS potenciací GABA (inhibičního neurotransmiteru), primárně snížením aktivity nervových buněk ve všech oblastech CNS. Úzkost se snižuje inhibicí kortikálního a limbického vzrušení. Midazolam podporuje relaxaci prostřednictvím inhibice spinální motorické reflexní dráhy a také přímo potlačuje funkci svalů a motorických nervů. Působí také jako antikonvulzivum a zvyšuje presynaptické inhibice neuronů, což omezuje šíření elektrické aktivity. Midazolam má dvojnásobnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům než diazepam a má silnější amnesické účinky. Je krátkodobě působící a zhruba třikrát až čtyřikrát účinnější než diazepam. Při podávání těhotným ženám může způsobit fetální toxicitu, ale potenciální přínosy z užívání léku mohou být za určitých podmínek přijatelné i přes možná rizika pro plod. Midazolam prochází placentou a je distribuován do plodové vody u zvířat a lidí (FDA těhotenství kategorie D). Midazolam byl detekován v mateřském žilním séru, pupečníkovém žilním séru, pupečníkovém arteriálním séru a plodové vodě u lidí. Není však známo, zda je midazolam distribuován do mléka. Je primárně metabolizován v játrech a ve střevech lidským cytochromem P450 IIIA4 (CYP3A4) na svůj farmakologicky aktivní metabolit α-hydroxymidazolam, následovaný glukuronidací α-hydroxylového metabolitu, který je přítomen v nekonjugovaných a konjugovaných formách v lidské plazmě. Glukuronid α-hydroxymidazolamu se pak vylučuje močí. Před dekonjugací beta-glukuronidázy a sulfatázy není z moči extrahovatelné žádné významné množství mateřského léčiva nebo metabolitů, což naznačuje, že se metabolity moči vylučují hlavně jako konjugáty. Midazolam je také metabolizován na další dva vedlejší metabolity: 4-hydroxy metabolit (asi 3% dávky) a 1,4-dihydroxy metabolit (asi 1% dávky) se vylučují v malých množstvích močí jako konjugáty. Snížená respirační frekvence (23%) a apnoe (15%) jsou dva hlavní nežádoucí účinky.
Alprazolam (Xanax®) je perorálně dostupný benzodiazepin používaný převážně k léčbě úzkosti a panických poruch. Alprazolam vstoupil do užívání ve Spojených státech v roce 1981 a každý rok je naplněno více než 40 milionů receptů. Pro tento lék jsou k dispozici formy s prodlouženým uvolňováním. Nejběžnější vedlejší účinky alprazolamu jsou závislé na dávce a zahrnují ospalost, letargii, ataxii, dysartrii a závratě. K těmto vedlejším účinkům se vyvíjí Tolerance, ale může se také vyvinout tolerance k anxiolytickým účinkům. Alprazolam stejně jako ostatní BZD je vzácně spojován se zvýšením hladin ALT v séru a klinicky zjevné poškození jater alprazolamem je extrémně vzácné. Poškození jater je obvykle mírné až středně závažné a samo-omezené. Alprazolam je metabolizován u potkanů a lidských jater P4503A1 a P4503A4 na 4-hydroxy alprazolam (4-OHALP, farmakologicky méně aktivní) a alfa-hydroxy alprazolam (alfa-OHALP, farmakologicky aktivnější) a bylo zjištěno, že relativní množství alfa-OHALP vytvořeného v mozku je vyšší než v játrech.
BZD předávkování u dospělých často zahrnuje koingesci jiných látek Tlumících CNS, které působí synergicky ke zvýšení toxicity. Starší a velmi malé děti jsou náchylnější k depresivnímu účinku na CNS. Intravenózní podání i terapeutických dávek BZDs může vyvolat apnoe a hypotenzi. Závislost se může vyvinout při pravidelném užívání BZDs, a to i v terapeutických dávkách po krátkou dobu, zatímco fyzická a psychická závislost při podávání ve vysokých dávkách po delší dobu. Pokud je BZD po pravidelném užívání náhle přerušeno, mohou se objevit abstinenční příznaky.
klinické projevy abstinenčního syndromu jsou podobné těm, které jsou spojeny s vysazením jiných sedativních hypnotik a léků Tlumících CNS. Dlouhý poločas a přítomnost aktivních metabolitů vedou k opožděnému nástupu příznaků. Mezi příznaky patří úzkost, nespavost, podrážděnost, zmatenost, anorexie, nevolnost a zvracení, třes, hypotenze, hypertermie a svalové křeče. Mezi závažné abstinenční příznaky patří záchvaty a smrt. Léčba, která zabraňuje vysazení a minimalizuje jakékoli příznaky, je pomalé snižování dávky diazepamu po dobu 2-4 týdnů.