Clarinex-D 12hr

Klinická farmakologie

mechanismus účinku

desloratadin je dlouhodobě působící tricyklický antagonista histaminu se selektivní aktivitou antagonisty histaminu H1-receptoru. Vázání receptorudata ukazují, že při koncentraci 2 až 3 ng/mL (7 nanomolárních) vykazuje desloratadin významnou interakci s lidským receptorem histaminu H1.Desloratadin in vitro inhiboval uvolňování histaminu z lidských žírných buněk.Výsledky studie distribuce radioaktivně značených tkání u potkanů a studie vázání radioaktivně vázaných H1 receptorů u morčat ukázaly, že desloratadin snadno neprochází bariérou krevních mozků. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

pseudoefedrin sulfát je orálně aktivnísympatomimetický Amin a působí dekongestantně na nosní sliznici.Pseudoefedrin sulfát je uznáván jako účinný prostředek k úlevěnosní kongesce v důsledku alergické rýmy. Pseudoefedrin produkuje periferní účinkyúčinky podobné účinkům efedrinu a centrální účinky podobné, ale méněintenzivní než amfetaminy. Má potenciál pro excitační vedlejší účinky.

farmakodynamika

Wheal a Flare

humánní histamin skin wheal studie po jednorázové aopakované dávce 5 mg desloratadinu ukázaly, že léčivo vykazuje anantihistaminický účinek o 1 hodinu; tato aktivita může přetrvávat až 24 hodin. Ve skupině s desloratadinem v dávce 5 mg nebyl během 28denního léčebného období prokázán výskyt histaminem indukované tachyfylaxe kůže. Klinický význam testování kůže na histaminu není znám.

účinky na QTc

v klinických studiích s tabletami CLARINEX-D s prodlouženým uvolňováním o 12 hodin bylo EKG zaznamenáno na začátku a na konci studie během 1 až 3 hodinpo poslední dávce. Většina EKG byla normální jak na začátku, tak na konci. Po léčbě přípravkem CLARINEX-D 12hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny pro žádný parametr EKG, včetně intervalu QTc. Zvýšení komorové frekvence o 7,1 a 6,4 tepů za minutu bylo pozorováno u 12hodinových tablet s prodlouženým uvolňováním CLARINEX-D a u pseudoefedrinových skupin ve srovnání se zvýšením o 3,2 tepů za minutu u pacientů léčených samotným desloratadinem. Jednotlivé denní dávky přípravku CLARINEX 45 mgbyly podány normálním dobrovolníkům mužů a žen po dobu 10 dnů.

Všechna EKG získaná v této studii byla ručně přečtena kardiologem. U subjektů léčených přípravkem CLARINEX bylo pozorovánoprůměrné zvýšení maximální srdeční frekvence 9,2 tepů za minutu ve srovnání s placebem. Interval QT byl korigován na srdeční frekvenci (QTc) Bazettovou i Fridericiovou metodou.Při použití QTc (Bazett) došlo k průměrnému zvýšení o 8,1 MS u subjektů léčených přípravkem CLARINEX ve srovnání s placebem. Při použití QTc (Fridericia) došlo u subjektů léčených přípravkem CLARINEX k průměrnému zvýšení o 0,4 MS ve srovnání s placebem. Nebyly hlášeny žádné klinicky relevantní nežádoucí účinky.

farmakokinetika

absorpce

ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou byla pozorována průměrná doba plazmatických koncentrací (Tmax) desloratadinu přibližně 4 až 5 hodin po podání a průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace a času (AUC) přibližně 1,09 ng/mL a 31,6 ng•h/ml. V jiné farmakokinetické studii neměly potraviny a grapefruitová šťáva žádný vliv na biologickou dostupnost (Cmax a AUC)desloratadinu.

u pseudoefedrinu se průměrná Tmax vyskytla 6 až 7 hodin po podání dávky a byly pozorovány průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a plocha pod koncentračním časovým kurzem (AUC) přibližně 263 ng/mL a 4588 ng•hod/ml. Potrava neměla žádný vliv na biologickou dostupnost (Cmax a AUC) pseudoefedrinu.

po perorálním podání přípravku CLARINEX-D 12 hodin tablety s prodlouženým uvolňováním dvakrát denně po dobu 14 dnů zdravým dobrovolníkům bylo 10. den dosaženo ustáleného stavu desloratadinu,3-hydroxydesloratadinu a pseudoefedrinu. U desloratadinu byly pozorovány průměrné vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax) v ustáleném stavu a plocha pod křivkou koncentrační doby AUC 0-12 hodin přibližně 1,7 ng / mL a 16ng * hod / ml.

u pseudoefedrinu byly pozorovány průměrné vrcholové plazmakoncentrace v ustáleném stavu (Cmax)a AUC 0-12 hodin 459 ng / mL a 4658 ng•h/ml.

distribuce

desloratadin a 3-hydroxydesloratadin jsou vázány na plazmatické proteiny přibližně 82% až 87% a 85% až 89%.Vazba desloratadinu a 3-hydroxydesloratadinu na proteiny byla nezměněnapředměty s poruchou funkce ledvin.

metabolismus

desloratadin (hlavní metabolit loratadinu) jeextenzivně metabolizován na 3-hydroxydesloratadin, aktivní metabolit, který je následně glukuronidován. Enzym / enzymy odpovědné za tvorbu3-hydroxydesloratadin nebyly identifikovány. Údaje z klinických studií sdesloratadin ukazují, že podskupina obecné populace má sníženoschopnost tvořit 3-hydroxydesloratadin a jsou špatnými metabolizátory desloratadinu.Ve farmakokinetických studiích (n = 3748) bylo přibližně 6% subjektů poormetabolizátory desloratadinu (definovaných jako subjekt s poměrem AUC 3-hydroxydesloratadinu k desloratadinu nižším než 0,1 nebo subjekt s poločasem adesloratadinu přesahujícím 50 hodin). Tyto farmakokinetické studie zahrnovaly subjekty ve věku od 2 do 70 let, včetně 977 subjektů ve věku od 2 do 5 let, 1575 subjektů ve věku od 6 do 11 let a 1196 subjektů ve věku od 12 do 70 let. Nebyl žádný rozdíl v prevalenci špatných metabolizátorůpřes věkové skupiny. Frekvence špatných metabolizátorů byla vyšší u černochů (17%, n=988) ve srovnání s bělochy (2%, n=1462) a Hispánci (2%, n=1063).Medián expozice (AUC) desloratadinu u slabých metabolizátorů byl přibližně 6krát vyšší než u subjektů, které nejsou poormetabolizátory. Subjekty, které jsou slabými metabolizátory desloratadinu, nemohou být prospektivně identifikovány a budou vystaveny vyšším hladinám desloratadinu po dávkování s doporučenou dávkou desloratadinu. Do multidoseklinických studií bezpečnosti, kde byl prospektivně identifikován stav metabolizátoru, bylo zařazeno celkem 94 špatných metabolizátorů a 123 normálních metabolizátorů, kteří byli léčeni sirupem CLARINEX po dobu 15 až 35 dnů. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné celkovérozdíly v bezpečnosti mezi špatnými metabolizátory a normálnímimetabolizátory. I když nebyly v těchto studiích pozorovány, zvýšené riziko nežádoucích účinků souvisejících s expozicí u pacientů, kteří jsou slabými metabolizátory, nelze vyloučit.

samotný pseudoefedrin je neúplně metabolizován (méně než 1%) v játrech N-demethylací na neaktivní metabolit. Léka jeho metabolit se vylučuje močí. Asi 55% až 96% anadministrované dávky hydrochloridu pseudoefedrinu se vylučuje v nezměněnémoč.

eliminace

po podání jednorázové dávky přípravku CLARINEX-D 12HOUR tablety s prodlouženým uvolňováním byl průměrný Plazmatický eliminační poločas desloratadinu přibližně 27 hodin. V jiné studii, po podáníjednotlivé perorální dávky desloratadinu 5 mg, se hodnoty Cmax a AUC zvýšily v závislosti na adóze po jednorázových perorálních dávkách mezi 5 a 20 mg. Stupeň akumulace po 14 dnech podávání byl v souladu s poločasem a dávkovací frekvencí. Studie lidské hmotnostní bilance dokumentovala obnovení přibližně 87% dávky 14C-desloratadinu, která byla stejně distribuována v moči a stolici jako metabolické produkty. Analýza plazmatických 3-hydroxydesloratadinů ukázala podobné hodnoty Tmax a poločasu ve srovnání s desloratadinem.

Průměrný eliminační poločas pseudoefedrinu je závislý na pH moči. eliminační poločas je přibližně 3 až 6 nebo 9 až 16 hodin, pokud je pH moči 5 nebo 8.

geriatrické subjekty

po opakovaném podání Clarinextabletů byly průměrné hodnoty Cmax a AUC desloratadinu o 20% vyšší než u mladších subjektů (< 65 let). Celková tělesná clearance po perorálním podání (CL/F) při normalizaci tělesné hmotnosti byla mezi 2 věkovými skupinami podobná.Průměrný Plazmatický eliminační poločas desloratadinu byl 33.7 hodin u subjektů ve věku ≥ 65 let. Farmakokinetika 3-hydroxydesloratadinu se u starších vs. mladších jedinců nezměnila. Tyto rozdíly související s věkem pravděpodobně nebudou klinicky relevantní a u starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávkování.

pediatrické subjekty

CLARINEX-D 12 hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním nejsou vhodnou dávkovací formou pro použití u dětských pacientů mladších 12 let.

renální porucha

po jednorázové dávce desloratadinu 7,5 mg byla farmakokinetika charakterizována u subjektů s mírnou (n=7; clearance kreatininu51-69 mL / min / 1,73 m2), středně závažná (n=6; clearance kreatininu 34-43 mL/min/1,73 m2)a těžká (n=6; clearance kreatininu 5-29 mL/min/1,73 m2) porucha funkce ledvin nebo hemodialýza závislé (n=6) subjekty. U subjektů s mírným a středně závažným renálním zhoršením se střední hodnoty Cmax a AUC zvýšily přibližně o 1,2 a 1,9 násobně ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů závislých na hemodialýze se hodnoty Cmax a AUC zvýšily přibližně 1, 7krát a 2, 5krát. Byly pozorovány minimální změny v koncentracích hydroxydesloratadinu 3-

.Desloratadin a 3-hydroxydesloratadin byly špatně odstraněny hemodialýzou.Vazba desloratadinu a 3-hydroxydesloratadinu na plazmatické proteiny byla změněna poruchou funkce ledvin.

pseudoefedrin je primárně vylučován v nezměněné látcemoč jako nezměněný lék, přičemž zbytek je zřejmě metabolizován v játrech. Proto se pseudoefedrin může hromadit u pacientů s ledvinamizhoršení.

jaterní porucha

po jednorázové perorální dávce desloratadinu byla farmakokinetika charakterizována u subjektů s mírnou (n=4), středně těžkou (n=4)a těžkou (n=4) poruchou funkce jater, jak je definována klasifikací Child-Pughova poškození jater, a u 8 subjektů s normální funkcí jater. Subjekty s poruchou funkce jater, bez ohledu na závažnost, měly v porovnání s normálními subjekty zvýšení AUC přibližně o 2,4 násobek. Zjevná perorální clearance desloratadinu u subjektů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater byla 37%, 36% a 28% u normálních subjektů. Bylo pozorováno zvýšení průměrného poločasu eliminace desloratadinu u subjektů s poruchou funkce jater. U 3-hydroxydesloratadinu se průměrné hodnoty Cmax a Aucvalu u pacientů s poruchou funkce jater v kombinaci statisticky významně nelišily od subjektů s normální funkcí jater.

pohlaví

ženy léčené po dobu 14 dnů tabletami CLARINEX měly o 10% a o 3% vyšší hodnoty Cmax a AUC desloratadinu ve srovnání s muži. Hodnoty Cmax a AUC 3-hydroxydesloratadinu byly také zvýšeny o 45%, respektive o 48% u žen ve srovnání s muži.Tyto zjevné rozdíly se však nepovažují za klinicky relevantní.

Rasa

po 14 dnech léčby tabletami CLARINEX byly hodnoty theCmax a AUC desloratadinu u černochů o 18% a 32% vyšší ve srovnání s bělochy. U 3-hydroxydesloratadinu došlo ve srovnání s kavkazany k 10% snížení hodnot Cmax a AUC u černochů. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné.

lékové interakce

ve 2 kontrolovaných zkřížených klinických farmakologických studiích u zdravých mužů (N=12 v každé studii) a žen (n=12 v každé studii) byl desloratadin 7,5 mg (1,5 násobek denní dávky) jednou denně podáván současně s erythromycinem 500 mg každých 8 hodin nebo ketokonazolem 200 mg každých 12 hodin po dobu 10 dnů. Ve 3 oddělených kontrolovaných klinických farmakologických studiích s paralelními skupinami byl desloratadin v klinické dávce 5 mg podáván současně s azithromycinem v dávce 500 mg a následně v dávce 250 mg jednou denně po dobu 4 dnů (n=18) nebo s fluoxetinem v dávce 20 mg jednou denně po dobu 7 dnů po 23denní předléčbě s fluoxetinem(n=18) nebo s cimetidinem v dávce 600 mg každých 12 hodin po dobu 14 dnů (n=18) v ustáleném stavu zdravým mužským a ženským subjektům.Přestože byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace (Cmax a AUC 0-24 hodin) desloratadinu a 3-hydroxydesloratadinu (viz tabulka 2), nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v bezpečnostním profilu desloratadinu, posouzené elektrokardiografickými parametry (včetně korigovaného Qtintervalu), klinickými laboratorními testy, vitálními funkcemi a nežádoucími účinky.

Tabulka 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere přibližně 210násobek AUC u lidí při doporučené denní perorální dávce) nebo u králíků v dávkách až 60 mg/kg/den (odhadovaná expozice desloratadinu byla přibližně 230násobek AUC u lidí při doporučené denní perorální dávce). V samostatné studii bylo pozorováno zvýšení předimplantační ztráty a snížení počtu implantací a plodů u samic potkanů při dávce 24 mg / kg (odhadovaná expozice desloratadinu a desloratadinu byla přibližně 120krát vyšší než AUC u lidí při doporučené denní perorální dávce).U mláďat při dávkách 9 mg/kg/den nebo vyšších (odhadované expozice desloratadinu a metabolitu desloratadinu byly přibližně 50krát nebo vyšší než AUC u lidí při doporučené denní perorální dávce). Desloratadin neměl žádný vliv na vývoj mláďat při perorální dávce 3 mg / kg / den (odhadovaná expozice desloratadinu a desloratadinemetabolitu byla přibližně 7krát vyšší než AUC u lidí při doporučené denní perorální dávce).

klinické studie

sezónní alergická rýma

klinická účinnost a bezpečnost přípravku CLARINEX-D 12 hodin tablet s prodlouženým uvolňováním byla hodnocena ve dvou 2týdenních multicentrických, randomizovaných klinických studiích s paralelní skupinou, do kterých bylo zařazeno 1248 subjektů ve věku 12 až 78 let se sezónní alergickou rýmou, z nichž 414 dostávalo CLARINEX-D 12 hodin tablet s prodlouženým uvolňováním. Ve 2 studiích byly subjekty randomizovány do 12hodinových tablet s prodlouženým uvolňováním dvakrát denně, tablet CLARINEX

5 mg jednou denně nebo pseudoefedrinetablet s prodlouženým uvolňováním 120 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů. Většina pacientů byla ve věku 18 let a < 65 let s průměrným věkem 35,8 let a byly to převážně ženy (64%). Etnický původ pacientů byl 82% běloch, 9% Černoch, 6% Hispánec a 3% Asiatka / jiná etnika. Primární proměnná účinnosti byla dvakrát denně reflexní pacientova scoring ze 4 nosních příznaků (rhinorea, nosní ucpanost/kongesce,nosní svědění a kýchání) a čtyři nenosové příznaky (svědění/pálení očí,slzení/zalévání očí, zarudnutí očí a svědění uší/patra) na 4bodové stupnici (0=Žádný, 1=mírný, 2=střední a 3=závažný). V obou studiích byla antihistaminická účinnost přípravku CLARINEX-D 12hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním, měřená celkovým skóre symptomů s výjimkou nosní kongesce, významně vyšší než samotný pseudoefedrin během 2týdenního léčebného období; adekongestantní účinnost přípravku CLARINEX-D 12 hodin tablety s prodlouženým uvolňováním, jakoměřeno nosní ucpaností/kongescí, byla významně vyšší nežsklarinex (samotný desloratadin) během 2týdenního léčebného období. Variabilní výsledky primaryefficacy z 1 ze 2 studií jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Změny symptomů v 2-týdenní Klinickétrial u subjektů se sezónní alergickou rýmou

léčebná skupina (n)	Průměrná Výchozí hodnota * (SEM)	Změna (%změna) od výchozí hodnoty‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 hodinové srovnání se složkami‡ (hodnota P)
celkové skóre symptomů (kromě nosní kongesce)
CLARINEX-D 12 hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=standardní chyba průměru * aby bylo možné kvalifikovat se na začátku, byl součet reflexních bodů deníku dvakrát denně za 3 dny Před výchozí hodnotou a ráno výchozí návštěvy celkem ≥ 42 pro celkové skóre nosních symptomů (součet 4 nosních symptomů rhinorrhea, nosní ucpanost/kongesce, nosní svědění a kýchání) a atotal ≥ 35 pro celkové skóre nenosových příznaků (součet 4 nenosových příznaků svědění/pálení očí, slzení/zalévání očí, zarudnutí očí a svědění a skóre ≥ 14 pro každého jednotlivcesymptomy nosní ucpanost/kongesce a rinorea. Každý příznak byl zaznamenánna 4bodové stupnici závažnosti (0=Žádný, 1 = mírný,2 = střední, 3=závažný). † průměrné snížení skóre v průměru během 2týdenního léčebného období. ‡ srovnání zájmu je uvedeno tučně.

nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinnosti přípravku Clarinex-D 12hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním napříč podskupinami subjektů definovaných podle pohlaví, věku nebo rasy.