CIRT

klinická otázka

u pacientů s prokázanou aterosklerotickou srdeční chorobou (předchozí IM nebo multivesselová koronární choroba plus diabetes typu 2 nebo metabolický syndrom) snižuje nízká dávka methotrexátu srdeční příhody ve srovnání s placebem?

Sečteno a podtrženo

u pacientů s prokázanou aterosklerotickou srdeční chorobou (předchozí IM nebo multivesselová koronární choroba plus diabetes typu 2 nebo metabolický syndrom) nízké dávky methotrexátu nesnížily primární cílový parametr nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris vedoucí k revaskularizaci nebo kardiovaskulární smrt po 2,3 letech.

hlavní body

ukázalo se, že zánět je příčinným faktorem progrese aterosklerotického srdečního onemocnění. Ve studii CANTOS vedla selektivní inhibice interleukinu-1B, silného aktivátoru VROZENÉ imunity, monoklonální protilátkou kanakinumab ke snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů s anamnézou IM a reziduálně zvýšeného C-reaktivního proteinu, aniž by měla významné účinky na hladiny lipidů nebo krevní tlak. Široké využití kanakinumabu však zůstává omezeno vysokými náklady a nedostatkem zkušeností s klinickým použitím. Naproti tomu methotrexát je nízkonákladové, široce využívané imunosupresivum s dlouhou historií bezpečného použití u pacientů s revmatickým onemocněním, což představuje možnou alternativní metodu dosažení modulace zánětu ke snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů se zavedeným aterosklerotickým srdečním onemocněním.

studie s redukcí kardiovaskulárního zánětu z roku 2018 (CIRT) randomizovala 4 786 pacientů buď s nízkou dávkou methotrexátu (15-20 mg jednou týdně), nebo s placebem. V mediánu 2.3 roky (po předčasném ukončení studie pro nedostatečnou účinnost) nebyl žádný rozdíl v primárním cílovém parametru nefatálního IM, nefatální mrtvice, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris vedoucí k revaskularizaci nebo kardiovaskulární smrt (4, 13 na 100 osoboroků s methotrexátem oproti 4, 31 na 100 osoboroků s placebem). Po 8 měsících nebylo při léčbě methotrexátem patrné snížení zánětlivých markerů, včetně C-reaktivního proteinu, interleukinu-1B nebo interleukinu 6 oproti výchozí hodnotě. U pacientů randomizovaných do skupiny s methotrexátem došlo k mírnému zvýšení incidence cytopenií, zvýšených testů jaterních funkcí a nádorů kůže bez bazálních buněk.

Stručně řečeno, studie CIRT nenaznačuje žádný přínos pro použití nízkých dávek methotrexátu u pacientů s prokázaným aterosklerotickým srdečním onemocněním a spíše mírný, ale významný nárůst nežádoucích účinků včetně ne-bazálních buněčných karcinomů kůže. Za zmínku, na rozdíl od CANTOS, zápis do CIRT nevyžadoval reziduálně zvýšenou hladinu C-reaktivního proteinu, a střední úroveň při zápisu byla relativně nízká 1.6 mg / L; nedostatek přínosu tedy mohl souviset se zařazením pacientů s omezenou zánětlivou aktivitou do cíle. Vzhledem k nedostatečnému významnému snížení náhradních markerů pro zánětlivou aktivitu methotrexátu zůstává také možnost, že účinnější dávka mohla mít prospěch, i když by to vyžadovalo další specializované studie. Alternativně je možné, že navazující cíle methotrexátu jednoduše nejsou kritické pro zánětlivou složku progrese aterosklerotického onemocnění.

pokyny

od listopadu 2018 nebyly zveřejněny žádné pokyny, které by odrážely výsledky této studie.

Design

• multicentrický, randomizovaný, dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný
• N=4786
  • Nízkodávkový methotrexát (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• nastavení: 417 Center v Severní Americe
• zápis: 4. Dubna 2013-13. března 2018
• medián sledování: 2.3 let
• analýza: Intention-to-treat
• primární výsledek: Nefatální MI, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris vedoucí k revaskularizaci, kardiovaskulární smrt

populace

kritéria pro zařazení

• věk ≥ 18 let
• infarkt myokardu v minulosti a/nebo multivesselová koronární choroba angiografií
• diabetes typu 2 a/nebo metabolický syndrom
• dokončeno vše plánované revaskularizační postupy
• lékařsky stabilní po dobu 60 dnů od indexu mi, chirurgického zákroku nebo jiného významného onemocnění

kritéria vyloučení

• chronická onemocnění jater
• chronický zánětlivý stav, jako je lupus nebo revmatoidní artritida, ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba
• chronické infekční onemocnění
• intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza
• myeloproliferativní onemocnění za posledních 5 let
• HIV pozitivní
• požadavek nebo intolerance methotrexátu
• historie malignita nebazálních buněk nebo léčba lymfoproliferativního onemocnění do 5 let
• požadavek na užívání léků, které mění metabolismus folátů
• anamnéza zneužívání alkoholu nebo neochota omezit spotřebu na méně než 4 nápoje týdně
• ženy ve fertilním věku (i když používají perorální antikoncepci) nebo záměr kojit
• muži, kteří plánují otce dětí během studovaného období nebo nejsou ochotni používat antikoncepci
• délka života < 3 roky nebo je nepravděpodobné, že by podle úsudku zkoušejícího
• chronické užívání perorální nebo IV steroidní terapie nebo jiných modifikátorů imunosupresivní nebo biologické odpovědi
• historie hepatitidy B nebo C
• chronický perikardiální výpotek, pleurální výpotek nebo ascites
• srdeční selhání NYHA třídy IV

výchozí charakteristiky

ze skupiny s placebem.

• demografie: věk 66,0 let, žena 18,2%, nebílá 20,9%
• komorbidity: kuřák 11,3%, BMI 31,3, HTN 90,6%, hx mi 60,9%, multivesselová koronární choroba 39,1%, DM 34,4%, metabolický syndrom 32,6%, CHF 13,9%, HX PCI 59,3%, HX CABG 43,1%, rodinná anamnéza předčasného CAD 25,3%
• léky: ACEI/ARB 72,0%, statin 85,7%, beta blokátor 79,5%, antiagregační 85,8%
• biomarkery: celkový cholesterol 140,9, LDL 68,0, HDL 41,0, hscrp 1.50, IL-1B 1.46, IL-6 2.30, a1c 6.5

intervence

• pacienti randomizovaní v poměru 1: 1 k nízké dávce methotrexátu nebo odpovídajícímu placebu
• způsobilí pacienti podstoupili otevřenou run-in fázi trvající 5-8 týdnů, během které dostávali 1 mg perorální kyseliny listové denně spolu s perorálním methotrexátem jednou týdně v dávkách postupně zvyšujících se z 5 mg na 10 mg na 15 mg.
  • pacienti, u kterých se během fáze záběhu vyskytly nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality, byli vyloučeni
  • pacienti, kteří tolerovali dávku 15 mg bez nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit po dobu dvou po sobě jdoucích týdnů, přistoupili k randomizaci
• randomizované stratifikované podle místa, typu indexové události, času od indexové události a stavu s ohledem na rizikové faktory
• všichni pacienti užívali kyselinu listovou 1 mg denně
• po 4 měsících byla dávka studovaného léčiva zvýšena na 20 mg týdně (nebo odpovídající placebo)
• počítačový algoritmus (na základě hladin centrálně měřených laboratorních hodnot a hlášených příznaků, hodnocených každé 2 měsíce) byl použit k úpravě dávky studovaného léku standardizovaným způsobem

výsledky

srovnání jsou nízké dávky methotrexátu oproti placebu

primární výsledky

nefatální MI, nefatální mrtvice, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris vyžadující revaskularizaci 201 (4,13%) vs. 207 (4,31%); HR 0,96 (95% CI 0,79-1, 16); p = 0, 67

sekundární výsledky

úmrtí z jakékoli příčiny 96 (1, 80%) vs. 83 (1, 55%); HR 1, 16 (95% CI 0, 87-1.56) primární výsledek nebo jakákoli koronární revaskularizace 278 (5,86%) vs. 288 (6,15%); HR 0,95 (95% CI 0,81-1,12) hospitalizace pro městnavé srdeční selhání 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (95% CI 0,60-1,31) nefatální MI 113 (2,29%) vs. 114 (2,32%); HR 0,99 (95% CI 0,76-1,29)

bezpečnostní výsledky

závažný nežádoucí účinek 569 (13,5/100 person-yr) vs. 549 (13,0/100 person-yr); p = 0,52 jakákoli rakovina 52 (1,03/100 person-yr) vs. 30 (0,60/100 person-yr); p = 0,02 zvýšená ALT 49 (0,97/100 person-yr) vs. 17 (0,34/100 person-yr); p < 0,001 leukopenie 241 (5,14/100 person-yr) vs. 172 (3.63/100 person-yr); p < 0.001

analýzy podskupin

• nebyly zjištěny žádné významné interakce podle typu indexové události, času od indexové události, stavu s ohledem na diabetes nebo metabolický syndrom v době registrace, času stráveného zařazeným do studie nebo hladin výchozího vysoce citlivého C-reaktivního proteinu

kritika

• Fáze běhu trvající 5-8 týdnů snižuje zobecnitelnost, protože pouze pacienti, o nichž je známo, že tolerují zahájení léčby methotrexátem bylo zahrnuto do studie
• nedostatek poklesu zánětlivých markerů po 8 měsících s podaná dávka methotrexátu nevylučuje možnost, že účinnější dávka může vést k dosažení potlačení zánětlivé aktivity a snížení kardiovaskulárních výsledků
• na rozdíl od CANTOS nebyl při vstupu do studie vyžadován zvýšený zánětlivý markery, a proto medián hsCRP při zařazení byl nízký (1, 6 mg/L oproti 4, 2 mg/L v CANTOS). Nedostatek reziduální zánětlivé aktivity u mnoha zařazených pacientů tak mohl přispět k nedostatečnému pozorovanému účinku methotrexátu.

financování

• studie podporovaná NHLBI