Ciclopirox 8% HPCH lak na nehty v léčbě mírné až střední onychomykózy: Randomizovaná, dvojitě zaslepená Amorolfinem kontrolovaná studie s použitím zaslepeného hodnotitele

Abstrakt

jednalo se o randomizovanou, kontrolovanou klinickou studii s paralelní skupinou se zaslepeným hodnotitelem, navrženou k porovnání účinnosti a bezpečnosti laku na nehty P-3051 s amorolfinem 5% v léčbě mírné až středně těžké onychomykózy nehtů na nohou. Pacienti byli léčeni po dobu 48 týdnů P-3051 denně nebo dvakrát týdně amorolfinem 5%. Ze 120 hodnotitelných pacientů dostávalo 60 (50,0%) P-3051 a 60 (50,0%) amorolfin 5%. Na začátku byly obě skupiny homogenní, pokud jde o rasu, patogeny, počet postižených nehtů na nohou a závažnost infikované cílové oblasti nehtů. Statistické superiority P-3051 oproti amorolfinu bylo dosaženo po 48 týdnech (úspěšnost léčby: 58,3% pro P-3051 vs. 26,7% pro amorolfin, p

© 2015 s .Karger AG, Basel

Úvod

onychomykóza je plísňová infekce nehtů, která postihuje celkem 12-13% populace. Toto onemocnění může vést k dystrofiím nehtů, pokud není léčeno, jako je onycholýza, změna barvy a zahušťování v důsledku houbové kolonizace lože a matrice .

zatímco perorální systémová terapie je široce používána pro závažnější případy onychomykózy, zatímco nebere v úvahu otázku vedlejších účinků nebo lékových interakcí, lokální laky na nehty se doporučují pro léčbu mírné až střední onychomykózy, protože minimalizují expozici léku, lékové interakce a nežádoucí účinky (AEs).

po mnoho let se ve většině evropských zemí používají pouze dva topické produkty, které jsou k dispozici jako formulace laku na nehty: amorolfin 5% a ciclopirox 8%. Oba produkty se aplikují v nerozpustném vehikulu, což vyžaduje podání nehtů před aplikací a odstranění organického rozpouštědla.

v posledních letech byla inovativní ve vodě rozpustná 8% formulace ciklopiroxu v technologii hydroxypropylchitosanu (HPCH) (P-3051) schválena a uvedena na trh ve více než 40 zemích. Nevyžaduje pilování nehtů a snadno se odstraňuje vodou, čímž se výrazně zlepšuje soulad pacienta.

HPCH je schopen vytvořit neviditelný film na povrchu nehtu, který může zabránit napadení houbami . Kromě toho HPCH umožňuje kompozici zůstat v kontaktu s povrchem nehtu dostatečně dlouho pro podstatnou penetraci ciklopiroxu do nehtu a skrz něj .

P-3051 vykazoval lepší penetraci a vyšší předpokládanou účinnost po opakované aplikaci in vivo na lidské nehty ve srovnání s tradiční nerozpustnou 8% lékovou formou ciklopiroxu a 5% amorolfinem .

v roce 2009, Baran et al. prokázala statisticky významnou superioritu P-3051, pokud jde o účinnost, oproti referenčnímu nerozpustnému laku na nehty ciklopiroxu u 454 mírných až středně závažných onychomykotických pacientů léčených po dobu 48 týdnů.

jsou k dispozici kontroverzní údaje z kontrolovaných studií, které hodnotí 5% účinnost amorolfinu. V nedávné multicentrické, randomizované, otevřené a kontrolované studii provedené na 142 onychomykotických pacientech prokázal amorolfin 5% úplné vyléčení u 12,7% .

v jiné kontrolované studii zaměřené na hodnocení účinnosti laku na nehty terbinafinu byl jako komparátor vybrán amorolfin 5%; studie provedená na 1 029 onychomykotických pacientech ukázala velmi nízkou účinnost přípravku .

obecně platí, že v posledních desetiletích se nasazení zaslepeného hodnotitele stalo běžnou praxí v klinických studiích onychomykózy v případech různých vlastností produktu. Tento přístup je jednomyslně považován za vědecky platný a stal se standardní praxí při porovnávání aktuálních produktů, které nelze ze zřejmých důvodů oslepit. Proto se společnost Polichem SA rozhodla posoudit klinickou účinnost P-3051 oproti amorolfinu 5% ve srovnávací klinické studii pomocí zaslepeného hodnotitele.

pacienti a metody

design studie

jednalo se o randomizovanou, kontrolovanou studii s paralelními skupinami pod zaslepeným hodnotitelem (studie PM1125, EudraCT č. 2011-003087-70). Studie byla zaměřena na posouzení účinnosti a bezpečnosti P-3051 (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Německo) versus amorolfin 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Německo) u pacientů s mírnou až středně těžkou distální laterální subunguální onychomykózou nehtů způsobenou dermatofyty, kvasinkami a plísněmi, alespoň jednoho velkého nehtu (cílový hřebík), bez přítomnosti žlutých hrotů, dermatofytomu nebo postižení lunuly.

podle protokolu museli pacienti ve věku 18-75 let před registrací podepsat formulář informovaného souhlasu. Do studie byli zařazeni pacienti s infikovanou cílovou oblastí nehtů ≥25 a ≤75% a s pozitivním KOH i kulturou pro houbové patogeny nehtů při screeningu.

souběžná závažná plantární tinea pedis, jiné abnormality nehtů (jako je psoriáza nebo lichen planus) a použití jakékoli systémové nebo topické léčby nebyly povoleny.

po zaběhnutém období 4-5 týdnů, nezbytném k získání kultivačního výsledku vzorků nehtů, byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1, aby dostali buď P-3051 nebo amorolfinový 5% lak na nehty (randomizační návštěva). Vyšetřovatel přidělil ošetření, postupně očíslované, každému pacientovi podle randomizačního seznamu.

pacienti byli instruováni, aby prováděli denní aplikaci laku na nehty pro 48týdenní léčebný cyklus S P-3051 nebo dvakrát týdně s amorolfinem 5% podle pokynů v příbalové informaci.

studie byla provedena otevřeným způsobem, vzhledem k rozdílným časovým rozvrhům podávání a technickým charakteristikám obou lékových forem (tj. Přijatá zaslepená metodika hodnocení byla použita, aby se zabránilo možnému zkreslení otevřeného návrhu. Pacienti podstoupili dalších pět klinických návštěv ve 4, 8, 12, 24 a 48 týdnech.

hodnocení účinnosti a bezpečnosti

hlavními proměnnými účinnosti byla míra úplné vyléčení, úspěšnost léčby a mykologická léčba, hodnocená v různých časových bodech v populaci intent-to-treat (ITT). Úplné vyléčení bylo definováno jako směs negativní Koh mikroskopie a negativní kultury pro houbové patogeny bez reziduálního klinického postižení cílového nehtu. Úspěšnost léčby byla definována jako negativní Koh mikroskopie a negativní kultura pro houbové patogeny, stejně jako ≤10% reziduální postižení cílového nehtu. Mykologická léčba byla definována jako negativní přímá mikroskopie i negativní kultura. Bezpečnost byla hodnocena prostřednictvím záznamu AE zkoušejícím.

fotografie a planimetrie

při screeningové návštěvě a při každé studijní návštěvě (s výjimkou randomizační návštěvy) před škrábáním nehtů pro mykologické testování byly vyšetřovatelem pořízeny dvě digitální fotografie za standardních podmínek pomocí reflexní kamery s jedním objektivem. První fotografie ukázala cíl velký nehet, jak se zdálo. Poté místní vyšetřovatel přímo vysledoval obrys nemocné oblasti (pokud je přítomen) na nehtu pacienta a pořídil další fotografie.

snímky související s návštěvami ve 24. a 48. týdnu, s obrysem nemocné oblasti nakresleným místním vyšetřovatelem, byly přezkoumány zaslepeným hodnotitelem.

statistické analýzy

velikost vzorku 120 pacientů (60 pacientů ve skupině) byla považována za nezbytnou ke zjištění 14% rozdílu v úspěšnosti mezi oběma léčebnými skupinami na základě výsledků předchozích studií, kde P-3051 a amorolfin dosáhly parametru účinnosti u 80 A 66% pacientů. Za předpokladu, že míra selhání screeningu u 30% pacientů vykazujících negativní plísňovou kulturu, muselo být pro screening vybráno asi 160 pacientů. Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

úroveň významnosti byla rovna 5% pro všechny testy a nebyly provedeny žádné úpravy pro vícenásobné testování.

hlavní analýza účinnosti byla provedena na populaci ITT, tj. na všech zařazených a randomizovaných pacientech a těch, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku.

z test byl použit k posouzení rozdílu mezi oběma léčbami s ohledem na podíl úspěšnosti léčby a podíl zcela vyléčených případů ve 12., 24. a 48. týdnu.

bezpečnostní populace byla definována jako všichni pacienti randomizovaní a léčeni alespoň jednou.

AEs byly založeny na populaci bezpečnosti. Byly kódovány pomocí MedDRA verze 16 a incidence byla tabulková podle preferovaného termínu a podle třídy orgánových systémů na léčenou skupinu. Analýza bezpečnosti zahrnovala tabulku typu a četnosti všech nežádoucích účinků. Výsledky byly shrnuty podle jejich vztahu ke studovaným lékům a podle jejich závažnosti (tj.

číslo potřebné k léčbě analýza

číslo potřebné k léčbě (NNT)je epidemiologické opatření používané k posouzení účinnosti intervence zdravotní péče, obvykle léčby léky. NNT je průměrný počet pacientů, kteří musí být léčeni, aby se zabránilo dalšímu špatnému výsledku (tj. Je definována jako inverzní absolutní snížení rizika (zamýšlené jako způsob měření velikosti rozdílu mezi účinností dvou ošetření), jak je popsáno v milníku laupacis et al. . NNT je užitečná, pokud je u pacientů s podobnými výchozími podmínkami a délkou léčby hodnoceno několik léčebných postupů pro stejné měřítko výsledku . Ideální NNT je 1, kde se každý zlepšuje s léčbou a nikdo se nezlepšuje s kontrolou. Čím vyšší je NNT, tím méně účinná je léčba.

NNT a dolní / horní 95% limity spolehlivosti se běžně získávají obrácením absolutního snížení rizika aktivního léčiva oproti placebu a přidružených dolních/horních 95% limitů spolehlivosti.

výsledky

demografie a výchozí charakteristiky

Celkově bylo vyšetřeno 154 pacientů a 120 pacientů bylo randomizováno do jedné z léčby. Všichni pacienti byli běloši a ve srovnání s muži byl vyšší podíl žen. Obě skupiny byly homogenní, pokud jde o pohlaví, věk a hmotnost, jakož i počet postižených nehtů na nohou, příčinné patogeny a procento infikované cílové oblasti nehtů. To je v souladu s populací středně těžké onychomykózy. Výchozí charakteristiky studované populace a mykologické výsledky při zařazení jsou shrnuty v tabulce 1.

účinnost

Obrázek 1 uvádí výsledky pozorované pro úplnou míru vyléčení. Počet pacientů vyléčených ve 48. týdnu byl 21 (35,0%) ve skupině P-3051 a pouze 7 (11,7%) ve skupině amorolfinu 5%, což mělo za následek velmi vysokou statistickou nadřazenost (p < 0,001) ve prospěch P-3051. Ve 24. týdnu bylo již vyléčeno 9 pacientů (15,0%) ve skupině P-3051 a 6 (10,0%) ve skupině s amorolfinem 5%. Rozdíl mezi skupinami však nebyl v tomto časovém bodě statisticky významný (p = 0, 408). Úplné vyléčení infekce nehtů ošetřené P-3051 na konci léčby je dokumentováno na obrázku 2.

obrázek 3 představuje výsledky pozorované v parametru úspěšnosti léčby: ve 48. týdnu bylo 35 pacientů považováno za úspěšně léčených (58, 3%) ve skupině P-3051 oproti pouze 16 pacientům (26, 7%) ve skupině s amorolfinem 5% (p < 0.001), což má za následek velmi vysokou statistickou nadřazenost P-3051. Ve 24.týdnu vykázalo klinický přínos 24 pacientů (40,0%) ve skupině S P-3051 a 16 (26,7%) ve skupině s amorolfinem 5%. Rozdíl mezi skupinami nebyl v tuto chvíli statisticky významný (p = 0,121).

výsledky ve 48. týdnu ukázaly, že Mykologická léčba byla pozorována u všech 60 pacientů (100,0%) ve skupině P-3051 a u 49 (81).7%) ve skupině amorolfinu 5%, vykazující velmi vysoký statisticky významný účinek (p < 0,001) ve prospěch P-3051. Z 11 (18,3%) mykologických selhání ve skupině s amorolfinem 5% bylo 8/47 (17%) dermatofytů a 3/11 (27%) Candida spp., zatímco byly vymýceny plísně (2/2). Výsledky jsou znázorněny na obrázku 4.

tyto výsledky jsou také v souladu se dvěma parametry (Koh mikroskopie a kultura), pokud jsou užívány jednotlivě (údaje nejsou zobrazeny).

výsledky ve 24. týdnu ukázaly, že Mykologická léčba byla pozorována u 58 pacientů (96,7%) ve skupině P-3051 a u 52 (86,7%) ve skupině amorolfinu 5%: v tomto případě byl rozdíl mezi skupinami statisticky významný (p < 0,05) ve prospěch P-3051, také ve 24.týdnu.

bezpečnost

žádný z pacientů v žádné skupině neměl závažné nežádoucí účinky, závažné nežádoucí účinky závažné intenzity, nežádoucí účinky související s léčbou nebo nežádoucí účinky, které vedly k definitivnímu přerušení léčby. Jeden pacient (1.6%) ve skupině P-3051 dočasně přerušila léčbu kvůli AEs, sestávající z traumatu pravé nohy. Vzhledem k tomu, že u žádného pacienta z obou skupin nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky související s léčbou vedoucí k dočasnému nebo definitivnímu vysazení studovaných léčiv, je možné potvrdit, že obě léčby byly dobře snášeny bez jakýchkoli obav o bezpečnost.

NNT analýza v PM1125

protože PM1125 nezahrnovalo rameno s placebem, byl „domnělý“ odhad účinku placeba vypočítán pomocí údajů získaných ze studií kontrolovaných vehikulem (bez P-3051) uvedených v tabulce 2 . Souhrnný odhad míry vyléčení ve skupině vozidel (2,11%), získaný kombinací pěti studií, byl použit jako historická kontrolní skupina vozidel.

NNT vypočtené pomocí úplných údajů o vytvrzení Jsou zobrazeny v tabulce 3. Údaje NNT jasně ukazují, že P-3051 je téměř 4krát účinnější než amorolfin 5%. Jinými slovy, i když je nutné léčit pouze 3 pacienty s P-3051, aby se dosáhlo průměrně 1 léčby, je třeba léčit 11 pacientů s amorolfinem 5%, aby se dosáhlo stejných klinických výsledků. Navíc nepřekrývající 95% interval spolehlivosti indikuje statisticky významnou superioritu P-3051 oproti amorolfinu 5%.

analýza NNT v předchozích evropských studiích RCT

byla provedena další analýza porovnávající údaje získané z pivotních studií Baran et al. (P-3051 pivotal trial), Gupta et al. a Elewski et al. (amorolfin 5% jako referenční, vypočteno za použití placeba testovaného léčiva a roztoku terbinafinu na nehty). NNT vypočtené za použití údajů o úplném vyléčení z pivotních studií jsou uvedeny v tabulce 4.

údaje NNT jasně ukazují, že P-3051 je téměř 6krát účinnější než amorolfin 5% v úplném vyléčení. Nonoverlapping 95% intervaly spolehlivosti ukazují statisticky významnou superioritu P-3051 oproti amorolfinu 5%. Navíc se zdá, že P-3051 je klinicky lepší ve srovnání se standardní nerozpustnou 8% lékovou formou ciklopiroxu.

diskuse

tato klinická studie porovnávala dvě topické léčby nejčastěji používané v Evropě při léčbě onychomykózy, P-3051 (ciclopirox 8% nehtový hydrolacquer) a amorolfin 5%.

ačkoli povzbudivé výsledky již byly získány in vitro i ve studiích in vivo s použitím technologie HPCH, pokud jde o lepší aktivní permeaci P-3051 ve srovnání s amorolfinem, srovnávací klinická studie mezi oběma sloučeninami stále chyběla, a proto byla provedena.

Mykologická léčba byla vybrána jako objektivní nezávislý koncový bod pro hodnocení antimykotik . V této klinické studii bylo léčeno velké spektrum patogenů nehtů, které odhalily podobný účinek jak P-3051, tak amorolfinu 5% na mykologické nálezy až do 24. týdne léčby. V následujících 6 měsících léčby se antifungální aktivita P-3051 zvýšila až do 100%, pokud jde o konverzi na negativní kulturu a Koh mikroskopickou analýzu, což potvrzuje antifungální aktivitu P-3051, jak již ukázali Baran et al. .

na druhé straně amorolfin 5% vykazoval maximální účinek po 24 týdnech, ale překvapivě se jeho antifungální aktivita snížila po 48 týdnech léčby.

tento problém je vysvětlen výskytem kmenů rezistentních na amorolfin 5% a známým nedostatkem tolerance nebo rezistence hub na ciklopirox, pravděpodobně kvůli jeho vícenásobným mechanismům účinku; tato skutečnost může přispět ke snížení míry relapsu ve skupině P-3051 ve srovnání se skupinou amorolfinu 5%, kvůli možnému výběru kmenů rezistentních na léčiva v druhém případě.

po 48týdenní léčbě dokonce klinická účinnost amorolfinu 5% vykazovala mírné zlepšení ve srovnání s výsledky získanými po 6 měsících léčby. Toto zjištění je v rozporu s doporučeními odborníků, což naznačuje, že délka léčby topickými léky při mírné až středně těžké onychomykóze by neměla být kratší než 1 rok. Bylo dokonce navrženo, že prodloužení trvání léčby na 18 měsíců by mohlo přinést lepší klinický výsledek, který odráží skutečnou patologii nehtů .

podle našich zkušeností se další klinické přínosy očekávané v následujících 24 týdnech léčby a související s normálním růstem nehtu zdály být téměř nulové kvůli možnému výskytu relapsů nebo rezistence.

v této studii je však účinnost amorolfinového 5% laku na nehty (s úplnou mírou vytvrzení přibližně 12%) vyšší než výsledky uvedené ve studii Elewski et al. (kde míra úplného vyléčení byla 0, 96%) a v podstatě v souladu s údaji získanými ve studii Paul et al. (12.7%).

míra účinnosti prokázaná P-3051 v této studii , s ohledem na předchozí pivotní studii, by mohla být odkazem na počáteční populaci, pokud jde o mírnější infekce patogenů nehtů.

proto není divu, že byla hlášena vyšší míra účinnosti s kritérii, která jsou méně omezující, ale rozhodně blíže každodennímu zvládání nemoci.

konečně výsledky získané v této studii head-to-head mezi P-3051 a amorolfinem 5% nejsou neočekávané. Srovnání analýzy NNT ve skutečnosti ukázalo lepší klinickou účinnost P-3051 oproti amorolfinu 5%, v rozmezí 4 až 6krát.

jak P-3051, tak amorolfin 5% byly velmi dobře snášeny, což potvrzuje vynikající bezpečnostní profil.

závěr

výsledky této srovnávací klinické studie versus amorolfin 5% a předchozí pivotní studie versus nerozpustná léková forma ciklopiroxu 8% vedly k tomu, že P-3051 byl považován za nejúčinnější topický lék pro léčbu mírné až středně těžké onychomykózy.

jeho účinnost, odlišná od účinnosti amorolfinu 5%, je dlouhodobě udržována dobře zdokumentovanou schopností ciklopiroxu, který nevyvolává rezistenci na houby.

v důsledku toho by měl být P-3051 od nynějška považován za zlatý standard pro topickou léčbu onychomykózy.

potvrzení

tento projekt byl financován společností Polichem SA, která navrhla a provedla studii, shromáždila data, provedla správu dat, analýzu dat a interpretaci dat.

Prohlášení o etice

studie byla přezkoumána a schválena příslušnými institucionálními hodnotícími komisemi/nezávislými etickými komisemi a provedena v období od února 2012 do června 2014 v návaznosti na správnou klinickou praxi (CPMP/ICH/135/95), Helsinskou deklaraci a její následné změny, jakož i vnitrostátní předpisy.

Prohlášení o zveřejnění

žádný z autorů nemá přidružení k žádné organizaci nebo subjektu s jakýmkoli finančním nebo nefinančním zájmem (jako jsou osobní nebo profesní vztahy, vztahy, znalosti nebo přesvědčení) v předmětu nebo materiálech diskutovaných v příspěvku.

kontakty autora

podrobnosti o článku / publikaci

Copyright / Drug dávkování / Disclaimer

Copyright: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být přeložena do jiných jazyků, reprodukována nebo využívána v jakékoli formě nebo jakýmkoli způsobem, elektronickým nebo mechanickým, včetně kopírování, nahrávání, mikrokopie, nebo jakýmkoli systémem ukládání a vyhledávání informací, bez písemného souhlasu vydavatele.
Dávkování Léku: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby zajistili, že výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu budou v souladu se současnými doporučeními a praxí v době zveřejnění. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému toku informací týkajících se farmakoterapie a reakcí na léky je však čtenář vyzván, aby zkontroloval příbalový leták pro každý lék pro jakékoli změny indikací a dávkování a pro další varování a preventivní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučeným činidlem nový a/nebo zřídka používaný lék.
zřeknutí se odpovědnosti: prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně prohlášení jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoli vydavatelů a redaktorů. Vzhled reklam nebo / a odkazů na produkty v publikaci není zárukou, schválením nebo schválením inzerovaných produktů nebo služeb nebo jejich účinností, kvalitou nebo bezpečností. Vydavatel a redaktoři se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na osobách nebo majetku vyplývající z jakýchkoli nápadů, metod, pokynů nebo produktů uvedených v obsahu nebo reklamách.