CHOP je multifunkční transkripční faktor v reakci na stres ER

Abstrakt

akumulace rozložených proteinů v endoplazmatickém retikulu (ER) indukuje stres ER. Pro obnovení homeostázy ER mají buňky vysoce specifický systém kontroly kvality ER nazvaný unfold protein response (UPR). V případě dlouhodobého stresu ER nebo poruchy UPR je aktivována signalizace apoptózy. Tato apoptóza vyvolaná stresem ER byla zapojena do patogeneze několika konformačních onemocnění. Ccaat-enhancer-vazebný protein homologní protein (CHOP) je indukován er stresem a zprostředkovává apoptózu. Nedávné studie skupiny Gotoh ukázaly, že cesta CHOP se také podílí na produkci cytokinů vyvolaných ER stresem v makrofágech. Multifunkční role CHOP v reakci na stres ER jsou popsány níže.

stres endoplazmatického retikula (ER) je vyvolán mnoha fyziologickými a patofyziologickými stavy, včetně hladovění glukózy, nesprávné glykosylace glykoproteinů, deprivace vápníku z er lumen, zvýšená syntéza a sekrece proteinů a selhání skládání, transportu nebo degradace proteinů (1). V reakci na tyto stavy buňky reagují na dysfunkci ER adaptivní cestou známou jako stresová reakce ER, která je zprostředkována třemi typy transmembránových receptorů ER: er kináza podobná proteinkináze RNA (PERK), aktivující transkripční faktor 6 (ATF6) a enzym 1 vyžadující inositol (IRE1) (obr. 1). Za nestresovaných podmínek jsou všechny tři stresové receptory ER udržovány v neaktivním stavu prostřednictvím jejich spojení s ER chaperonovým imunoglobulinovým proteinem vázajícím těžký řetězec (BiP; také známý jako GRP78). Když se rozložené proteiny hromadí, BiP se disociuje od receptorů, což vede k jejich aktivaci a vyvolání stresové reakce ER (2). Er stresová reakce se skládá ze tří hlavních cest: (i) translační útlum modulovat syntézu er proteinů prostřednictvím perk indukované fosforylace eIF2a; (ii) genová exprese k indukci er luminálních chaperonů, jako je BiP/GRP78 a GRP94, a další složky ke zvýšení kapacity pro skládání proteinů; a (iii) degradace spojená s ER k odstranění rozložených proteinů z ER. Pokud však stres ER přetrvává nebo se zhoršuje, zdá se, že signalizace stresu ER přechází z pro-přežití na pro-apoptózu (3-5). Apoptóza vyvolaná stresem je také zprostředkována třemi výše uvedenými receptory a nedávno se podílela na různých konformačních onemocněních, včetně neurodegenerativních onemocnění, ischemických onemocnění a diabetes mellitus (5, 6).

transkripční faktor ccaat-enhancer-vazebný protein homologní protein (CHOP) byl poprvé hlášen jako molekula zapojená do apoptózy vyvolané ER stresem (4, 7). Exprese CHOP je nízká za nestresovaných podmínek, ale její exprese se výrazně zvyšuje v reakci na ER stres prostřednictvím IRE1 -, PERK-a atf6-dependentní transkripční indukce. Předpokládá se, že aktivace ATF4, která je indukována perk zprostředkovanou fosforylací eIF2a, hraje dominantní roli při indukci CHOP v reakci na stres ER (8). Nadměrná exprese CHOP podporuje apoptózu v několika buněčných liniích, zatímco buňky s nedostatkem CHOP jsou rezistentní na apoptózu vyvolanou ER stresem (4, 7). Proto CHOP hraje důležitou roli při indukci apoptózy. Experimenty s CHOP – / – myší ukazují, že apoptóza zprostředkovaná CHOP přispívá k patogenezi řady nemocí souvisejících se stresem ER (9). Nicméně, jak přesně CHOP zprostředkovává apoptózu vyvolanou ER stresem, zůstává kontroverzní. Down-regulace Bcl-2 a indukce BH3-pouze pro-apoptotických proteinů Bim, Puma a Bax, jakož i DR5, člen rodiny proteinů receptoru smrti, jsou považovány za přispívající k apoptóze zprostředkované CHOP (4, 7, 10, 11). Je zajímavé, že CHOP také indukuje vyčerpání buněčného glutathionu a zvyšuje produkci reaktivních druhů kyslíku v ER (4, 7). CHOP transkripčně indukuje ERO1a, která katalyzuje reoxidaci PDI, což vede k produkci peroxidu vodíku (12, 13), takže ERO1a může být důležitým mediátorem apoptózy za CHOP. Buněčná signalizační dráha vápníku byla také zapojena do apoptózy vyvolané ER stresem a CHOP zprostředkovanou CHOP (14). Exprese ero1a vyvolaná CHOP aktivuje ER kanál uvolňování vápníku IP3R1 (15). Cytoplazmatický vápník uvolněný z ER spouští apoptózu aktivací CaMKII, což nakonec vede k aktivaci následných cest apoptózy. Cesta ERO1a-IP3R1-CaMKII může být hlavní osou apoptózy zprostředkované CHOP.

je známo, že UPR se podílí na patogenezi zánětu (např. ateroskleróza) (16). Nedávné publikace ukázaly, že CHOP je klíčovou molekulou nejen při apoptóze, ale také při zánětlivých reakcích. Léčba myší lipopolysacharidem (LPS) aktivuje UPR a indukuje expresi CHOP mRNA v plicích pomocí dosud neznámého mechanismu (17). CHOP indukovaný LPS je rozhodující pro indukci kaspázy-11 (18), která hraje důležitou roli při zpracování pro-IL-1β aktivací kaspázy-1 (obr. 1) (19). Kromě toho je LPS indukovaná sekrece IL-1β u myší CHOP−/− atenuována (18). Tato zjištění naznačují, že cesta ER stres-CHOP hraje klíčovou roli v patogenezi zánětu indukcí kaspázy-11. Zůstává však nejasné, jak toll-like receptor 4, plazmatický membránový receptor LPS, zprostředkovává pro-přežití er stresovou odpověď, ale ne pro-apoptózu odpověď (obr. 1). Ve své zprávě v J Biochem, Nakayama et al. (20) poskytnout nový pohled na molekulární mechanismus, kterým LPS inhibuje signál proapoptózy zprostředkovaný CHOP. U makrofágů je indukce CHOP pomocí LPS zpožděna ve srovnání s indukcí thapsigargin, která vyvolává stres ER vyčerpáním er luminálních zásob vápníku. Navíc LPS specificky aktivuje dráhu IRE1-XBP-1, ale ne dráhu PERK-ATF4, v časných časových bodech. Protože se předpokládá, že cesta PERK-ATF4 je dominantní v indukci CHOP v reakci na stres ER, specifická aktivace IRE1 závislá na čase může ovlivnit osud buněk, ať už UPR zprostředkovává zánětlivou odpověď nebo apoptózu u makrofágů léčených LPS. Další zkoumání tohoto mechanismu může pomoci při vývoji terapeutických přístupů pro zánětlivá onemocnění a konformační onemocnění.

střet zájmů

Žádný deklarován.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  degradace spojená s ER

• ERO1a

  ER oxidoreduktin 1α

• IP3R1

  inositol 1,4,5-trisfosfátový receptor 1

• IRE1

  enzym vyžadující inositol 1

• LPS

  lipopolysacharid

• PDI

  protein disulfid isomeráza

• PERK

  er kináza podobná PKR

• PKR

  proteinkinázová RNA

• UPR

  unfold proteinová odpověď