Cholbam

Klinická farmakologie

mechanismus účinku

kyselina cholová je primární žlučová kyselina syntetizovaná z cholesterolu v játrech. Při poruchách syntézy žlučových kyselin způsobených SEDs vbiosyntetickou cestou a u PDs včetně poruch Zellwegerova spektra vede nedostatek primárních žlučových kyselin k neregulované akumulaciintermediate žlučové kyseliny a cholestáza. Žlučové kyseliny usnadňují trávení tukua absorpci vytvářením smíšených micel a usnadňují absorpcivitaminy rozpustné v tucích ve střevě.

endogenní žlučové kyseliny včetně kyseliny cholové zvyšují bileflow a poskytují fyziologickou zpětnou vazbu inhibici syntézy žlučových kyselin.Mechanismus účinku kyseliny cholové nebyl plně stanoven; je však známo, že kyselina cholová a její konjugáty jsou endogenní ligandy nukleárního receptoru, receptoru farnesoidu X (FXR). FXR reguluje enzymy atransportéry, které se podílejí na syntéze žlučových kyselin a v enterohepatálním oběhu k udržení homeostázy žlučových kyselin za normálních fyziologických podmínek.

farmakokinetika

perorálně podávaná kyselina cholová podléhá stejnémetabolické dráze jako endogenní kyselina cholová.

kyselina cholová je absorbována pasivní difúzí podéldélka gastrointestinálního traktu. Po absorpci vstupuje kyselina cholová doskupina žlučových kyselin v těle a podléhá enterohepatální cirkulaci, zejména v konjugovaných formách.

v játrech je kyselina cholová konjugována s glycinem ortaurinem syntázou žlučové kyseliny-COA a žlučovou kyselinou-CoA: aminokyselinou Nacetyltransferázou. Konjugovaná kyselina cholová se aktivně vylučuje do žlučuzejména efluxní pumpou žlučové soli (BSEP) a poté se uvolňuje do maléhostřeva spolu s dalšími složkami žluči.

konjugovaná kyselina cholová je většinou reabsorbována v ileu hlavně transportérem apikální-sodík-dependentní-žlučové kyseliny, předána zpět do jater transportéry včetně kotransportujícího polypeptidu sodného-taurocholátu a transportního proteinu organického aniontu a vstupuje do dalšího cyklu enterohepaticirkulace. Jakákoli konjugovaná kyselina cholová, která není absorbována v ileu, přechází do tlustého střeva, kde je dekonjugace a 7-dehydroxylace zprostředkována bakteriemi za vzniku kyseliny cholové a kyseliny deoxycholové, které mohou být znovu absorbovány v tlustém střevě nebo vylučovány ve stolici. Ztráta kyseliny cholové je kompenzována de-novosyntézou cholových kyselin z cholesterolu, aby se udržel fond žlučových kyselin vzdravé subjekty.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

v PEX2-/-myším modelu peroxisomálních poruch, krmení kombinací kyseliny cholové a kyseliny ursodeoxycholové normalizované koncentrace žlučových kyselin C24 v žluči k koncentracím neléčených kontrolních zvířat. Přestože se růst zlepšil jen mírně, došlo k téměř úplné normalizaci obsahu tuku ve stolici, rozlišení steatorrhea, a zlepšilpřežití. Podávání žlučových kyselin snížilo počet cholestatických depozit v bileductech a zmírnilo cholangitidu, ale zhoršilo stupeň jaterní steatózy a mitochondriální a buněčné poškození v peroxisomovém deficitujátra těchto zvířat.

klinické studie

poruchy syntézy žlučových kyselin způsobené defekty jednotlivých enzymů

účinnost CHOLBAMU v dávkách 10 až 15 mg / kgdenně u pacientů se SEDs byla hodnocena v:

• studie 1: nerandomizovaná, otevřená, nekontrolovaná studie u 50 pacientů po dobu 18 let.
• pokus 2: prodloužená studie 12 nových pacientů spolu s 21 pacienty, kteří přešli ze studie 1 (Celkem n = 33). Údaje o účinnosti jsou k dispozici po dobu 21 měsíců léčby.
• publikovaná série případů 15 pacientů.

kritéria pro zařazení do studií 1 a 2 byla založena naabnormální žlučové kyselině v moči pomocí analýzy ionizace-Massspectrometrie (FAB-MS) s rychlým atomovým bombardováním.

biopsie jater před a po léčbě byly provedeny u výživného počtu pacientů. Dokumentace o dodržování léčby, souběžných lécích a odpovědi na léčbu byly během soudního Řízení1 neúplné. Další intervence u některých pacientů zahrnovaly suplementacivitamíny rozpustné v tucích, jak je diktováno klinickými příznaky a příznaky pacienta.

studie 1 a 2

v průměru byli pacienti na začátku léčby kyselinou cholovou ve věku 4 let (rozmezí od tří týdnů do 36 let). Většina pacientůbyly léčeny v průměru 310 týdnů (6 let). Věk pacientů na konciléčba se pohybovala od 19 do 36 let.

tyto studie byly prováděny po mnoho let a údaje nejsou k dispozici u všech pacientů. Třicet devět pacientů ve studii 1 a 5 nových pacientů ve studii 2 dostalo alespoň jednu dávku CHOLBAMU a mělo dostatečné údaje k posouzení výchozí funkce jater a účinků léčby Cholbamem. Byla provedena analýza respondérů k určení odpovědi naléčba CHOLBAMEM.

odpověď na léčbu CHOLBAMEM byla hodnocena podle následujících laboratorních kritérií:

1. hodnoty ALT nebo AST snížené na méně než 50 U / L nebo výchozí hodnoty snížené o 80%;
2. celkové hodnoty bilirubinu snížené na méně nebo rovno 1 mg / dL; a
3. žádný důkaz cholestázy na jaterní biopsii;

a následující klinická kritéria:

1. tělesná hmotnost se zvýšila o 10% nebo byla stabilní při vyšší než 50. percentil; a
2. přežití po dobu delší než 3 roky při léčbě nebo naživu na konci studie 2

respondenti CHOLBAMU byli definováni jako pacienti, kteří buď:

1. splnili alespoň dvě laboratorní kritéria a byli naživu při posledním sledování; nebo
2. splnili alespoň jedno laboratorní kritérium, zvýšili tělesnou hmotnost a byli naživu při posledním sledování.

celkově odpovídalo 28 ze 44 pacientů (64%). Thebreakdown podle typu defektu je následující:

Tabulka 4: Odpověď na léčbu CHOLBAMEM podle Typusingle enzym defekt

defekt jednoho enzymu	Respondéři / léčené číslo(%)
3β-ŘSD	22/37 (59%)
akr 1 D 1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	neuvedeno*
Smith-Lemli-Opitz	neuvedeno*
*N / A indikuje, že v podskupině defektů nejsou žádní hodnotitelní pacienti.

u pacientů reagujících na sed 45% respondentů splnilo dvě klinická kritéria plus 1 až 3 laboratorycriteria a 55% splnilo hmotnostní kritéria.

pouze šest pacientů mělo jaterní biopsie před a po léčbě ve studii 1. Tam, kde byly k dispozici biopsie, biopsie před léčbou vykazovaly různé stupně zánětu, překlenovací fibrózu a tvorbu obrovských buněk. Biopsie po léčbě obecně vykazovaly sníženénebo nepřítomný zánět a sníženou nebo chybějící tvorbu obřích buněk. Fibrózazůstal, ale nepostoupil.

je obtížné hodnotitdlouhodobé přežití u pacientů se SEDs, protože pro srovnání existuje jen málo přirozených údajů o přežití. Celkově 41 z 62 nebo 67% pacientů se sedativy přežilo déle než 3 roky od vstupu do studie. Třináct z těchto 41 pacientů, nebo 32%, byli“ dlouhodobě “ přeživší (rozmezí 10 až 24 let léčby).

čtyři pacienti ve studii 1podstoupili transplantaci jater, včetně dvou pacientů s diagnózou Akr1d1deficience, jednoho s deficitem 3β-HSD a jednoho s deficitem CYP7A1 a dvou pacientů ve studii 2, oba s AKR1D1.

CHOLBAM neměl žádný vlivextrahepatální projevy SEDs, jako jsou neurologické příznaky.

série případů

publikovaná zpráva o případu popsala 15 pacientů se SEDs; třináct bylo diagnostikováno deficitem 3ß-HSD a dva s deficitem AKR1D1 hmotnostní spektrometrií a sekvenováním genu. Všichni pacienti byli léčeni kyselinou cholovou se střední dobou léčby 12,4 roku (rozmezí 5,6 až 15 let). Léčba byla zahájena v mediánu věku 3,9 roku(rozmezí 0,3 až 13,1 roku). Průměrná dávka na začátku léčby kyselinou cholovou byla 13 mg / kg a průměrná dávka při posledním sledování byla 6 mg / kg. Osm pacientů bylo zpočátku léčeno perorální kyselinou ursodeoxycholovouprior k získání diagnózy defektu syntézy žlučových kyselin, po které bylybyly převedeny na kyselinu cholovou. Počáteční příznaky a příznaky zahrnovaly žloutenku,hepatosplenomegalii, steatorrhea nebo příznaky související s nedostatkem vitaminu rozpustného v tucích (K, D nebo E).

z 8 pacientů, kteří zpočátku dostávali kyselinu ursodeoxycholovou, šest pacientů s deficitem 3β-HSD prokázalo mírné klinické zlepšení. Po léčbě kyselinou cholovou došlo u všech pacientů k vymizení již existující žloutenky a steatorey a u všech kromě jednoho došlo k vymizení hepatosplenomegalie. Hmotnost a výškazlepšené a sexuální zrání postupovaly normálně u všech pacientů. Jaterní biopsie byly provedeny u 14 pacientů po nejméně 5 letech léčby kyselinou cholovou a všechny vykazovaly ústup cholestázy. U jednoho pacienta s deficitem 3ß-HSD analýza žlučových kyselin při léčbě kyselinou cholovouukázalo obohacení žluči kyselinou cholovou.

Peroxizomální poruchy včetně poruch Zellwegerova spektra

účinnost přípravku cholbam ata v dávce 10 až 15 mg / kg denně u pacientů s PDs včetně poruch Zellwegerspectrum byla hodnocena u pacientů ve stejných studiích popsaných v insekci 14.1.

• studie 1 léčila 29 pacientů s PDs po dobu 18 let.
• studie 2 léčila 2 nové pacienty spolu s 10 pacienty, kteří přešli ze studie 1 (celkem n=12). Údaje o účinnosti jsou k dispozici ze studie 2 po dobu 21 měsíců léčby.
• další údaje o účinnosti byly získány z publikovaných kazuistik u 3 pacientů.

kritéria pro zařazení do studií 1a 2 byly založeny na abnormální analýze žlučových kyselin v moči pomocí rychlé Atombombardační ionizační hmotnostní spektrometrie (FAB-MS)a neurologické vyšetření. Většinapacienti dostávali současně DHA (kyselinu dokosahexaenovou) a vitamíny A, D, EA k. dokumentace dodržování léčby, souběžné léky aodpověď na léčbu byla během studie 1 neúplná.

studie 1 a 2

většina pacientů (80%,25/31) byla na začátku léčby CHOLBAMEM mladší než 2 roky (rozmezí 3 týdny až 10 let). Většina pacientů byla léčena v průměru 254týdny (4,8 roku).

byly k dispozici dostatečné údaje pro hodnocení výchozí funkce jater a účinků léčby CHOLBAMEM u 23 pacientů ve studii 1 a u jednoho nového pacienta ve studii 2. U pacientů, kterým byla podána alespoň jedna dávka CHOLBAMU, byla provedena analýza respondérů, která měla k dispozici dostatečné údaje pro hodnocení výchozí poruchy funkce jater.

odpověď na léčbu CHOLBAMEMBYLA hodnocena následujícími laboratorními kritérii:

1. hodnoty ALT nebo AST snížené na méně než 50 U / L nebo výchozí hodnoty snížené o 80%;
2. celkové hodnoty bilirubinu snížené na méně nebo rovno 1 mg / dL; a
3. žádný důkaz cholestázy při jaterní biopsii;

a následující klinická kritéria:

1. tělesná hmotnost zvýšená o 10% nebo stabilní při vyšší než 50. percentilu; a
2. přežití po dobu delší než 3 roky při léčbě nebo naživu na konci studie 2

respondenti CHOLBAMU byli definováni jako pacienti, kteří buď:

1. splnili alespoň dvě laboratorní kritéria a byli naživu při posledním sledování; nebo
2. splnili alespoň jedno laboratorní kritérium, zvýšili tělesnou hmotnost a byli naživu při posledním sledování.

celkově odpovídalo 11 z 24 pacientů(46%). Rozdělení podle poruchy je následující:

Tabulka 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

u citlivých pacientů s PDS splnilo 38% respondentů dvě klinická kritéria plus 1 až 3 laboratorníkritéria a 63% splnilo hmotnostní kritéria. Nebyli žádní pacienti s PD, kteří podstoupili transplantaci jater.

z předložených údajů nebylo možné prokázat, že by došlo ke zlepšení v porovnání se zlepšením zaznamenaným v historických kontrolách. Celkově 13 z 31 nebo 42% pacientů přežilo více než 3 roky od vstupu do studie. Osm z těchto 13 pacientů nebo 62% bylo“ dlouhodobě “ přeživších (rozmezí 10 až 17 let léčby).

devět pacientů mělo jaterní biopsie před i po léčbě. U jednoho pacienta došlo ke zlepšení histologie, zatímco většina pacientů zůstala nezměněna. Dva pacienti prokázalizhoršující histologii, což bylo v souladu se zhoršením dalších jaterlaboratorních parametrů(bilirubin, hodnoty sérových transamináz).

CHOLBAM neměl žádný vliv naextrahepatální projevy PDs včetně poruch Zellwegerova spektra, jako jsou neurologické příznaky.

jeden pacient, který nemělcholestáza při biopsii jater před léčbou, vyvinula cholestázu při léčběs CHOLBAMEM a následně zemřela.

kazuistiky

v kazuistikách z literatury se u 6měsíčního pacienta se Zellwegerovým syndromem léčeného akombinací cholových a chenodeoxycholových kyselin vyskytla normalizace sérových transamináz a bilirubinu, zlepšení histologie jater, snížení atypických meziproduktů žlučových kyselin v séru a moči a zlepšení místo tohoorrhea a růst. U dvou pacientů se Zellwegerovým syndromem léčených oralbilovými kyselinami došlo ke snížení sérových transamináz.