endozomální acidifikace a inhibitor autofagie
chlorochin je lysosomotropní činidlo, které bylo historicky vyvinuto jako antimalarická léčba. Stal se však široce používaným inhibitorem pro studium autofagie a role endozomální acidifikace v buněčných procesech (tj. Jako slabá báze chlorochin pasivně difunduje do kyselých kompartmentů buňky, včetně endosomů, Golgiho vezikul a lysosomů, kde se protonuje a zachycuje jej uvnitř organely. Tato akumulace chlorochinu vede ke zvýšení pH kompartmentu a inhibici několika enzymů, které vyžadují kyselé pH pro správné fungování. Chlorochin tedy zabraňuje zrání a fúzi endosomů a lysozomů .
chlorochin má širokou škálu biologických účinků a díky svému dobře studovanému profilu toxicity je jedním z mála inhibitorů autofagie schválených pro použití na klinice. Chlorochin narušuje replikaci několika virů, včetně členů flavivirů, retrovirů a koronavirů, inhibicí nezbytného okyselení endozomem po vstupu viru zprostředkovaném endozomem a obchodování s vezikuly v pozdějších stádiích infekce (tj. prostřednictvím ER-Golgi a exocytózy z buňky). Navíc akumulace chlorochinu v lymfocytech a makrofágech snižuje produkci prozánětlivých cytokinů, konkrétně TNF-α, a vede k protizánětlivým vlastnostem . Chlorochin se tedy běžně používá na klinice pro zánětlivé stavy, jako je revmatoidní artritida (RA) a systémový lupus erythematodes (SLE) . Konečně bylo prokázáno, že modulace autofagie chlorochinem má potenciál oddálit nástup a/nebo zlepšit terapie různých patologií, jako je rakovina, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a zánětlivá onemocnění. Konkrétně bylo in vitro a in vivo prokázáno, že chlorochin má škodlivý účinek na bazální autofagický tok snížením fúze autofagozom-lysozom v důsledku zhoršené funkce esenciálních hydroláz .
chlorochin poskytovaný přípravkem InvivoGen je určen pouze pro výzkumné použití.
Klíčové vlastnosti chlorochinu:
- v literatuře se široce používá jako endozomální acidifikace a inhibitor autofagie
- inhibiční funkce validovaná v buněčných testech
- vysoce čistá (> 98%) a byla potvrzena absence jakékoli bakteriální kontaminace
výzkum související s COVID-19
koronaviry, jako je SARS-CoV a pravděpodobně SARS-CoV-2, vstupují a přenášejí hostitelskou buňkou v endosomech. Cílení endozomální acidifikace a intracelulární obchodování s chlorochinem je jednou ze strategií k omezení infekce SARS-CoV-2.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klinická farmakokinetika a metabolismus chlorochinu. Zaměřte se na nedávné pokroky. Clintonová 31, 257-274.
2. Savarino, A.et al. 2003. Účinky chlorochinu na virové infekce: starý lék proti dnešním nemocem? Lancet Infect Dis 3, 722-727.
3. Wang, m. a kol. 2020. Remdesivir a chlorochin účinně inhibují nedávno objevený nový koronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, M.A. 2015. Chlorochinové analogy v objevu léků: nové směry použití, mechanismy působení a toxické projevy od malárie po rozmanité nemoci. J Antimicrob Chemother 70, 1608-1621.
zpět na začátek