Klinická farmakologie
v terapeutických dávkách Chenodiol potlačuje jaterní syntézu jak cholesterolu, tak kyseliny cholové a postupně nahrazuje tento a jeho metabolit, kyselinu deoxycholovou, v rozšířené žlučové kyselině. Tyto účinky přispívají k desaturaci biliárního cholesterolu a postupnému rozpouštění radiolucentních cholesterolových žlučových kamenů v přítomnosti žlučníku vizualizovaného orální cholecystografií. Chenodiol nemá žádný účinek na rentgenové (kalcifikované) žlučové kameny nebo na radiolucentní žlučové pigmentové kameny.
Chenodiol je dobře absorbován z tenkého střeva a přijímán játry, kde je přeměněn na konjugáty taurinu a glycinu a vylučován žlučí. Vzhledem k 60% až 80% jaterní clearance prvního průchodu se tělesná skupina Chenodiolu nachází hlavně v enterohepatálním oběhu; hladiny žlučových kyselin v séru a moči nejsou během léčby Chenodiolem významně ovlivněny.
v ustáleném stavu uniká množství Chenodiolu v blízkosti denní dávky do tlustého střeva a je přeměněno bakteriálním účinkem na kyselinu litocholovou. Asi 80% litocholátu se vylučuje stolicí; zbytek je absorbován a přeměněn v játrech na špatně absorbované sulfolithocholylové konjugáty. Během léčby Chenodiolem dochází pouze k mírnému zvýšení biliárního litocholátu, zatímco fekální žlučové kyseliny se zvyšují třikrát až čtyřikrát.
Chenodiol je jednoznačně hepatotoxický u mnoha živočišných druhů, včetně sub-lidských primátů v dávkách blízkých lidské dávce. Ačkoli teoretickou příčinou je metabolit, kyselina litocholová, zavedený hepatotoxin a člověk má účinný mechanismus pro sulfataci a eliminaci této látky,existují určité důkazy, že prokázaná hepatotoxicita je částečně způsobena Chenodiolem per se. Hepatotoxicita kyseliny litocholové je charakterizována biochemicky a morfologicky jako cholestatická.
člověk má schopnost tvořit sulfátové konjugáty kyseliny litocholové. Rozdíly v této kapacitě mezi jednotlivci nebyly dobře prokázány a nedávná publikovaná zpráva naznačuje, že pacienti, u kterých se vyvine zvýšení sérové aminotransferázy vyvolané Chenodiolem, jsou špatnými sulfátory kyseliny litocholové (viz nežádoucí účinky a varování).
obecné klinické výsledky: desaturace žluči i klinické rozpouštění žlučových kamenů cholesterolu závisí na dávce. V Národní kooperativní studii žlučových kamenů (NCGS) zahrnující 305 pacientů v každé léčebné skupině byly dávky placeba 375 mg a chenodiolu 750 mg denně spojeny s úplným rozpuštěním kamene u 0,8%, 5,2% a 13,5% zařazených subjektů po dobu 24 měsíců léčby. Nekontrolované klinické studie s použitím vyšších dávek, než jsou dávky používané v NCGS, prokázaly míru úplného rozpuštění 28% až 38% zařazených pacientů, kteří dostávali dávky tělesné hmotnosti od 13 do 16 mg / kg / den po dobu až 24 měsíců. V prospektivní studii s dávkou 15 mg/kg/den dosáhlo 31% zařazených pacientů s chirurgickým rizikem léčených déle než šest měsíců (n = 86) úplného potvrzeného rozpuštění.
pozorované rychlosti rozpouštění kamene dosažené při léčbě Chenodiolem jsou vyšší v podskupinách s určitými charakteristikami předúpravy. U NCGS, pacientů s malými (méně než 15 mm v průměru) radiolucentními kameny, byla pozorovaná rychlost úplného rozpuštění přibližně 20% při 750 mg / den. V nekontrolovaných stezkách s použitím dávek 13 až 16 mg/kg / den Chenodiolu se míra úplného rozpuštění u malých radiolucentních kamenů pohybovala od 42% do 60%. U pacientů s malými plovoucími kameny byla pozorována ještě vyšší míra rozpouštění. (Viz Floatable versus Nonfloatable Stones níže). Někteří obézní pacienti a příležitostní pacienti s normální hmotností nedosahují desaturace žluči ani při dávkách Chenodiolu až 19 mg / kg / den z neznámých důvodů. I když je rozpouštění obecně vyšší se zvýšenou dávkou Chenodiolu, příliš nízké dávky jsou spojeny se zvýšenou mírou cholecystektomie (viz nežádoucí účinky).
kameny se objevily během pěti let u přibližně 50% pacientů po úplném potvrzeném rozpuštění. Přestože se opakovaná léčba Chenodiolem osvědčila při rozpouštění některých nově vytvořených kamenů, indikace pro, a bezpečnost, opakovaná léčba není dobře definována. Zvýšení hladiny aminotransferáz v séru a průjem byly pozorovatelné ve všech klinických studiích a jsou závislé na dávce(úplné informace viz nežádoucí účinky a varování).
Floatable versus Nonfloatable Stones: hlavním zjištěním v klinických studiích byl rozdíl mezi floatable a nonfloatable stones, s ohledem na přirozenou historii i reakci na Chenodiol. Během dvouletého průběhu Národní kooperativní studie žlučových kamenů (NCGS) měli pacienti léčení placebem s plovoucími kameny (n = 47) signifikantně vyšší výskyt bolesti žlučových cest a cholecystektomie než pacienti s nepotopitelnými kameny (n = 258) (47% oproti 27% a 19% oproti 4%). Léčba chenodiolem (750 mg / den) ve srovnání s placebem byla spojena s významným snížením bolesti žlučových cest a četnosti cholecystektomie ve skupině s plovoucími kameny (27% versus 47% a 1, 5% versus 19%). V nekontrolované klinické studii s použitím 15 mg / kg / den mělo 70% pacientů s malými (méně než 15 mm) plovoucími kameny (n = 10) úplné potvrzení rozpuštění.
v NCGS u pacientů s nepotopitelnými kameny nevyvolal Chenodiol žádné snížení bolesti žlučových cest a vykazoval tendenci zvyšovat rychlost cholecystektomie (8% oproti 4%). Tento nález byl výraznější při dávkách Chenodiolu pod 10 mg / kg. Podskupina pacientů s nepotopitelnými kameny a anamnézou biliární bolesti měla během léčby Chenodiolem nejvyšší výskyt cholecystektomie a zvýšení aminotransferázy. S výjimkou podskupiny NCGS s bolestí žlučových cest před léčbou se u pacientů s plovoucími nebo nepotlačitelnými kameny se stejnou frekvencí vyskytlo zvýšení aminotransferázy a průjem související s dávkou. Ve výše uvedené nekontrolované klinické studii mělo 27% pacientů s neplovnutelnými kameny (n = 59) úplné potvrzené rozpuštění, včetně 35% s malými (méně než 15 mm) (n= 40) a pouze 11% s velkými neplovnutelnými kameny (n= 19).
z 916 pacientů zařazených do NCGS mělo 17,6% kamenů pozorovaných ve svislé formě (horizontální rentgenový paprsek), které plavaly v žluči naložené barvivem během perorální cholecystografie pomocí kyseliny iopanové. Další vyšetřovatelé hlásí podobná zjištění. Plovoucí kameny nejsou detekovány ultrasonografií v nepřítomnosti barviva. Chemická analýza ukázala, že plovoucí kameny jsou v podstatě čistým cholesterolem.
další radiografické a laboratorní vlastnosti: radiolucentní kameny mohou mít ráfky nebo centra opacity představující kalcifikaci. Pigmentové kameny a částečně kalcifikované radiolucentní kameny nereagují na Chenodiol. Jemná kalcifikace může být někdy detekována v rentgenových paprscích s plochým filmem, pokud to není zřejmé na perorálním cholecystogramu. Mezi nepotopitelnými kameny jsou cholesterolové kameny vhodnější než pigmentové kameny, které mají hladký povrch, průměr menší než 0,5 cm a vyskytují se v číslech menších než 10. Jak se zvyšuje velikost kamene a objem, pravděpodobnost rozpuštění během 24 měsíců klesá. Hemolytické poruchy, chronický alkoholismus, biliární cirhóza a bakteriální invaze žlučového systému předurčují k tvorbě pigmentových žlučových kamenů. Pigmentové kameny primární biliární cirhózy by měly být podezřelé u pacientů se zvýšenými alkalickými fosfáty, zejména pokud jsou přítomny pozitivní anti-mitochondriální protilátky. Přítomnost mikroskopických krystalů cholesterolu v aspirované žlučníkové žluči a demonstrace super saturace cholesterolu analýzou žlučových lipidů zvyšují pravděpodobnost, že kameny jsou cholesterolové kameny.
výběr pacienta
hodnocení chirurgického rizika: chirurgie nabízí výhodu okamžitého a trvalého odstranění kamene, ale u některých pacientů nese poměrně vysoké riziko. Asi 5% cholecystektomizovaných pacientů má zbytkové příznaky nebo si zachovalo běžné kanálové kameny. Spektrum chirurgického rizika se liší v závislosti na věku a přítomnosti jiného onemocnění než cholelitiázy. Vybraná tabulka výsledků z národní studie halothanu (JAMA, 1968, 197: 775-778) je uvedena níže: studie zahrnovala 27 600 cholecystektomií.
úmrtnost na operaci (vyhlazené míry se jmenovateli upravenými na jednu smrt)
| * zahrnuje osoby s dobrým zdravotním stavem nebo středně závažným systémovým onemocněním, s nouzovým chirurgickým zákrokem nebo bez něj. | |||
| ** závažné nebo extrémní systémové onemocnění, s nebo bez nouzové operace. | |||
|
pacienti s nízkým rizikem* |
cholecystektomie |
cholecystektomie & průzkum společného kanálu |
|
|
ženy |
0-49 let. |
||
|
50-69 let. |
|||
|
muži |
0-49 let. |
||
|
50-69 let. |
|||
|
vysoce rizikoví pacienti** |
|||
|
ženy |
0-49 let. |
||
|
50-69 let. |
|||
|
muži |
0-49 let. |
||
|
50-69 let. |
|||
Ženy v dobrém zdravotním stavu, nebo mají pouze středně závažné systémové onemocnění, mladší 49 let mají nejnižší míru (0 .054%); muži ve všech kategoriích mají chirurgickou úmrtnost dvakrát vyšší než u žen; společný průzkum potrubí čtyřnásobně zvyšuje míru ve všech kategoriích; sazby rostou s každým desetiletím života a zvyšují se desetkrát nebo více ve všech kategoriích se závažným nebo extrémním systémovým onemocněním.
relativně mladí pacienti vyžadující léčbu mohou být lépe léčeni chirurgicky než Chenodiolem, protože léčba Chenodiolem, i když je úspěšná,je spojena s vysokou mírou recidivy. Dlouhodobé důsledky opakovaných cyklů Chenodiolu z hlediska jaterní toxicity, neoplazie a zvýšených hladin cholesterolu nejsou známy.
bdělé čekání má tu výhodu, že nemusí být nikdy vyžadována žádná terapie. U pacientů s tichými nebo minimálně symptomatickými kameny se odhaduje míra středně závažných až závažných příznaků nebo komplikací žlučových kamenů mezi 2% a 6% ročně, což vede k kumulativní míře 7% a 27% za pět let. Pravděpodobně je tato míra vyšší u pacientů, kteří již mají příznaky.