4.2.4.1.3 vícerozměrné statistické řízení procesů
chemické reaktory a procesní zařízení napříč farmaceutickým průmyslem jsou vysoce vybaveny velkým počtem senzorů, procesních inženýrů a procesních chemiků čelí výzvě zvládnout složitost více zdrojů, více formátů a bezprecedentní proud informací. Digitální signály z jednoduchých senzorů, jako jsou teplotní, tlakové nebo pH sondy, jsou nyní doplněny spektroskopickým signálem ze systémů PAT nebo přímými analytickými měřeními z on-line chromatografických systémů.66,87-88 farmaceutický průmysl prochází významnou digitální transformací, která řídí nové způsoby práce a vyžaduje novou integrovanou datovou infrastrukturu pro podporu složitějších měřicích a řídicích systémů. Aby bylo možné odůvodnit investice do takové složité integrované infrastruktury senzorů a řídicích systémů zařízení, je důležité zajistit, aby byly implementovány účinné metodiky, které převádějí informace ze senzorů na použitelný výstup. Tyto metodiky budou řídit stálou kvalitu produktu a významné finanční výhody pro výrobní závod, který bude investovat do pokročilých analytických řešení, která odpovídají kvalitě jejich datové infrastruktury.
vícerozměrné statistické řízení procesů je jedním z prvků ekosystému pokročilé analytiky a funguje již více než dvě desetiletí. Poskytuje efektivní přístup k podávání všech relevantních informací o senzorech z výrobní linky do matematického modelu, který promítá velké množství jednotlivých senzorových signálů do prostoru se sníženou dimenzí (latentní variabilní prostor). To zase usnadňuje interpretaci vývoje procesu tím, že buď odpovídá tomu, že nová šarže postupuje podle očekávání, nebo identifikuje odchylku od normálního chování, která může vést k posunu procesu směrem k produktu špatné kvality.
koncept modelů MSPC byl podrobněji popsán dříve v tomto článku (sekce Multivariate Statistical Process Control (Mspc) Systems). Důraz bude proto kladen na použití takových kontrolovaných metod na podporu nedávného trendu ve farmaceutickém průmyslu, kterým je přechod od dávkového procesu k kontinuální výrobě účinné farmaceutické složky (API). Spuštění takových chemických procesů v průtokovém režimu dosáhlo v uplynulém desetiletí významného pokroku89-90 a nyní postupuje do výrobního rozsahu.91 integrace více chemických kroků do jedné jednotky kontinuálního zpracování představuje několik klíčových výhod, pokud jde o výrobní stopu,snížení zásob meziproduktů chemických sloučenin a odstranění rizika škálování.
vzhledem k dobře definovanému mechanickému rámci kinetiky, hmotnostní rovnováhy a termodynamiky, které lze převést na dobře kontrolovaná zařízení, se očekává, že nepřetržitá výroba farmaceutických složek bude trvale produkovat materiál vysoké kvality a konzistence. Takový mechanistický rámec je velmi solidní podporou pro vývoj procesů a optimalizaci procesů. Je však důležité si uvědomit, že ne všechny procesní podmínky nebo režimy selhání lze modelovat z rovnic prvního principu a doplňovat mechanistické porozumění – a související parametrické řízení-širším empirickým monitorovacím řešením poskytne podstatný přínos pro identifikaci nových režimů selhání nebo časných příznaků selhání zařízení. MSPC je zvláště vhodná metodika dohledu pro takové úkoly díky své vlastní schopnosti zvládnout vícerozměrný datový prostor a detekovat jemné variace v podpisu procesu, včetně změn kovariance mezi proměnnými procesu, které by bylo velmi obtížné identifikovat pomocí jednorozměrného přístupu.
ve svém článku na téma „pokroky v kontinuální výrobě účinných farmaceutických složek (API): monitorování v reálném čase pomocí vícerozměrných nástrojů“ Dumarey et al. 92 představuje aplikaci vícerozměrného modelování založeného na PCA implementovaného na platformě kontinuálního procesu v pilotním měřítku integrující pět po sobě jdoucích chemických kroků. Celkem 40 procesních parametrů ze senzorů, jako je teplota reaktorů, teplota teplonosné kapaliny, tlak, rychlost čerpadla pro měření průtoku, ale také vodivost, bylo měřeno v pěti polohách napříč potrubím. Model PCA byl postaven na 2 h okně zpracování, kde se ukázalo, že proces je ve stavu kontroly, s časovým rozlišením 20 s pro každý parametr procesu. Autoři zdůraznili skutečnost, že model PCA zachytil nízké množství rozptylu, 10%, 4% a 3% pro tři první PC, což naznačuje omezenou úroveň strukturovaných informací během 2 h doby zpracování použité k sestavení modelu. To je racionalizováno skutečností, že kontinuální procesy jsou přísně kontrolovány a variabilita v průběhu času je nízká, zejména v krátkém 2 h procesním okně, kde by došlo k omezené variabilitě společné příčiny. Ukázalo se však, že strukturované informace napříč třemi PC byly vědecky spolehlivé, představující očekávané Shlukování v souladu s očekávanými propojeními procesních proměnných. I když se od těchto modelů ze své podstaty očekává, že zachytí nízkou úroveň strukturovaných informací z tréninkové sady, stále vykazují citlivost na odchylku od zachycené struktury modelu. Kromě toho se očekává, že nové modely variability nezachytené modelem, které se mohou vyskytnout během monitorovací fáze, budou identifikovány pomocí diagnostiky modelu (zbytky T2 A Q v Hotellingu), což jsou kritické výstupy modelu, které je třeba zahrnout do monitorovací a diagnostické fáze takového nasazení modelu.
model byl použit jako vícerozměrný nástroj pro sledování potenciálních odchylek procesu v reálném čase s cílem poskytnout přehled o problémech s driftem procesu nebo výkonem zařízení. Během jedné z vývojových kampaní diagnostika modelu naznačila exkurze z předem definovaných limitů (v modelu zpočátku zbytkové, následované o několik minut později Hotellingovým T2). Analýza příčiny byla provedena okamžitě dotazováním příspěvků modelu, které naznačovaly zvýšení rychlosti jednoho z čerpadel na lince. Vzhledem k tomu, že dopad na průtok, to znamená skutečné dodání čerpadla, nebyl v tomto bodě viditelný,nedošlo k žádnému poplachu. Všimněte si, že se očekává, že průtok dodávaný čerpadly v nepřetržitém výrobním systému je přímo spojen s kvalitou produktu, protože změna průtoku ovlivní dobu zdržení materiálu v potrubí, a tedy dokončení reakce. Alarmy by byly obvykle implementovány na průtoku kvůli jeho kritičnosti ke kvalitě produktu. Porucha čerpadla zjištěná v tomto příkladu by vedla k neustálému zvyšování otáček čerpadla pro udržení cílového průtoku stanoveného receptorem procesu. V době, kdy by procesní tok začal být ovlivňován, se očekává, že čerpadlo by bylo v úplné poruše nebo v její blízkosti, což by vedlo k přímému dopadu na jakost výrobku, a proto by v nejlepším případě vyvolalo dopřednou odchylku procesu od toku odpadu nebo potenciálně kontaminaci konečného materiálu shromážděného v přijímací nádobě s významným finančním dopadem na výrobní závod. Viditelnost takové atypičnosti provozu zařízení na počátku problému poskytuje technickému týmu drahocenný čas na řešení problému se zařízením dříve, než bude mít přímý dopad na kvalitu produktu. V tomto příkladu je rozumné očekávat řízený přechod na záložní čerpadlo, udržování toku procesu přes vedení, zatímco hlavní čerpadlo by bylo opraveno.
vícerozměrné modely používané na datech časových řad poskytují relevantní přístup k řešení složitosti rostoucího toku informací generovaných výrobními závody. Standardní přístup, který spočívá v zaostření trendů kritických parametrů procesu (CPP) nebo překrytí velkého počtu jednotlivých informací o senzoru na obrazovce řídicí místnosti, není účinný při zachycení neočekávaných změn procesu se zvláštní příčinou. I když stále existuje určitá práce na definování role takových modelů ve strategii řízení produktů-obvykle stále založené na limitech CPP a testování koncových produktů—je klíčové najít správné umístění, které umožní kroky, které lze provést na základě informací generovaných těmito modely, bez zátěže plné validace modelu, která pravděpodobně ohrozí, zpomalí a potenciálně zabrání přijetí takové technologie. Vzhledem k tomu, že digitalizace výrobních zařízení pokračuje, MSPC by měl hrát ústřední roli v pokročilém analytickém ekosystému, aby maximalizoval investice do velkého počtu měřicích senzorů. Tato metodika má skutečně schopnost zajistit očekávanou kvalitu výrobku a zároveň snížit provozní náklady, které jsou pro manažery výrobních závodů tak důležité.