sval
v roce 2001 byl cerivastatin stažen z trhu kvůli vysokému výskytu rabdomyolýzy a souvisejících úmrtí. Dnes víme, že závažné nežádoucí účinky související se svaly se statiny zbývajícími na trhu jsou vzácné. Na základě nálezů z 21 randomizovaných klinických studií poskytujících 180 000 osoboroků sledování léčby statiny nebo placebem se myopatie (svalové příznaky plus zvýšení kreativní kinázy o ≥10násobek ULN) vyskytla u 5 pacientů na 100 000 osoboroků a rabdomyolýza u 1, 6 pacientů na 100 000 osoboroků (korigovaná placebem).164 databáze AERS poskytla míru hlášení 0, 3 až 2, 2 případů myopatie a 0, 3 až 13, 5 případů rabdomyolýzy na 1 milion statinových receptů.168 podle analýzy rozsáhlé databáze administrativních nároků na řízenou péči, která se může přiblížit k odhadu rozsahu tohoto problému v reálném světě, došlo k 0, 6 až 1, 2 případů hospitalizované rabdomyolýzy na 10 000 osob-roky léčby statinem. Tyto informace jsou shrnuty v tabulce 22-12. V této analýze byl cerivastatin spojen s četností hlášení 8, 4 hospitalizovaných případů rabdomyolýzy na 10 000 osoboroků.169
svalová toxicita se statiny je třídní účinek, ale mohou existovat rozdíly v míře závažné svalové toxicity pro různé statiny. Vzhledem k pouze velkým randomizovaným klinickým výsledkům nebyla léčba pravastatinem spojena s případem rabdomyolýzy u 19 768 pacientů studovaných po dobu 5 let.115, 170, 171 naopak, simvastatin vyvolal rabdomyolýzu u 0,1% z 2265 pacientů, kteří dostávali 80 mg simvastatinu po dobu 2 let ve studii A až Z.172 informace o předepisování simvastatinu uvádějí 0,5% výskyt myopatie / rabdomyolýzy při dávce 80 mg denně.7
častějším nežádoucím účinkem souvisejícím se svaly u statinů jsou myalgie, které se obecně považují za bolest svalů, bolestivost nebo slabost. V klinických studiích byly myalgie, s nebo bez zvýšení CK, hlášeny přibližně u 3% až 15% pacientů léčených statiny. Často jsou zprávy o myalgiích se statiny v klinických studiích stejné nebo jen o něco vyšší než zprávy hlášené u pacientů užívajících placebo.163,164 navzdory nedostatku silného spojení s terapií statiny je výskyt myalgií nejčastějším důvodem, proč pacienti (nebo zdravotničtí pracovníci) přerušili léčbu.
přesný mechanismus toxicity kosterního svalstva spojený se statiny není znám, ale zdá se, že souvisí s přerušením svalové funkce statiny, pravděpodobně související s inhibicí HMG-CoA reduktázy statiny. Statiny ovlivňují většinou svalová vlákna typu 2 (mitochondriální chudá). To naznačuje, že statiny mohou vyjádřit svou svalovou toxicitu působením na tyto buňky. Jednou hypotézou je, že statiny snižují obsah cholesterolu v sarkolemmě (plazmatické membráně) buněk kosterního svalstva, což může vést k nestabilitě nebo dokonce k prasknutí některých svalových buněk.88 mikroarray 14,500 dobře charakterizovaných genů u normálních dobrovolníků, kteří dostávají terapii statiny a podstupují excentrické (svalové poškození) cvičení, prokázal up-regulaci genů ubichitinové proteazomové dráhy, která je aktivní při degradaci bílkovin.173 nedávno genomewide scan 85 subjektů s definitivní nebo začínající myopatií a 90 kontrol, z nichž všichni dostávali 80 mg simvastatinu denně, identifikoval rs4363657 jednonukleotidový polymorfismus umístěný uvnitř SLCO1B1 na chromozomu 12 jako pravděpodobný viník myopatie. SLCO1B1 kóduje OATP1B1, transportní protein, který reguluje příjem statinů v játrech.173a tento polymorfismus rs4363657 se vyskytuje u 15% populace. U postižených by statiny nebyly přijímány tak volně do jaterních tkání, čímž by se zvýšila hladina statinu v krvi. U pacientů s tímto polymorfismem by další faktory, které zvyšují hladiny statinu v krvi, jako je použití vysoké dávky statinu a lékové interakce, které interferují s normální metabolickou degradací statinu, zvýšily riziko myotoxicity. V budoucnu můžeme mít genotypizaci k detekci tohoto polymorfismu SLCO1B1 a tím být upozorněni na zvýšené riziko myopatie u našich pacientů užívajících statiny. Do té doby je důležité, abychom rozpoznali a omezili faktory, které zvyšují riziko svalové toxicity (viz tabulka 22-13).
někteří vyšetřovatelé spekulovali, že pokles hladin ubichinonu může způsobit myotoxicitu. Statiny interferují s tvorbou ubichinonu (nazývaného také koenzym Q10), vedlejšího produktu syntézy cholesterolu (viz obr. 22-2). Ubichinon hraje důležitou roli v transdukci buněčné energie mitochondriálního elektronového transportního systému, podporuje syntézu ATP v mitochondriální vnitřní membráně a stabilizuje buněčné membrány, čímž zachovává buněčnou integritu a funkci.
vzhledem k tomu, že ubichinon je nesen v částicích LDL, hladiny v séru klesají s terapií statiny spolu s LDL cholesterolem,což činí toto opatření špatným ukazatelem účinků statinů na metabolismus svalové energie. Lepším měřítkem je koncentrace CoQ10 v buňce kosterního svalstva. Nedávná studie uváděla snížení hladin ubichinonu ve svalových buňkách se simvastatinem 80 mg, ale ne s atorvastatinem 40 mg, navzdory podobnému snížení hladin cholesterolu, což naznačuje, že tento účinek může být závislý na lécích a na dávce.174 u subjektů s největším snížením hladin ubichinonu ve svalech bylo také hlášeno snížení enzymu mitochondriálního respiračního řetězce a aktivity citrátsyntázy. Mnoho jiných studií u lidí, kterým byly podávány počáteční dávky statinů, nebylo schopno prokázat snížení hladin CoQ10 v kosterním svalu. Studie na zvířatech také vykazovaly nekonzistentní nálezy.
existují protichůdné výsledky ohledně užitečnosti podávání ubichinonu pacientům buď k prevenci nebo k léčbě symptomů souvisejících se svalem. V jedné studii zahrnující použití velmi vysokých experimentálníchdávky lovastatinu jako léčby rakoviny po dobu 2,5 roku, suplementace CoQ10 240 mg denně nesnížila frekvenci myopatie ve srovnání se subjekty, které tento doplněk nedostaly.175 v jiné malé, ale dobře navržené studii byli pacienti užívající statiny, kteří měli myalgii, randomizováni do CoQ10 100 mg / den nebo vitaminu E 400 IU / den. Skóre bolesti na 10bodové vizuální analogové stupnici bylo sníženo z průměru 5,0 na 3,0 s doplněním CoQ10 a většina pacientů měla určité snížení skóre bolesti.176 vzhledem k nejednoznačné povaze těchto údajů nelze nedostatek CoQ10 přičíst jako příčinu myopatie spojené se statiny, ani důkazy nepodporují použití CoQ10 k prevenci myopatických příznaků. Nicméně nejsou známa žádná rizika spojená s suplementací CoQ10, a proto může být u pacientů, u kterých se rozvine myalgie a nemohou jinak tolerovat léčbu statiny, zkoušena suplementace 200 mg denně. Někteří pacienti mohou mít prospěch z placebového účinku.177
stejně jako zvýšení jaterních transamináz se zdá, že svalová toxicita souvisí s koncentrací statinu v krvi a nikoli s účinností snižující hladinu LDL cholesterolu (obr. 22-8). Rizikové faktory pro výskyt svalové toxicity tedy zahrnují ty faktory, které mohou zvýšit hladiny statinů v krvi, jako je zvýšení dávky, pokročilý věk a slabost, ženské pohlaví, renální insuficience, jaterní dysfunkce, hypotyreóza a současné užívání látek s farmakokinetickými interakcemi se statiny, včetně gemfibrozilu a látek, které inhibují CYP3A4164,178 (tabulka 22-13). Pravastatin nepodléhá metabolizmu cytochromu P450, a proto může být méně pravděpodobné než jiné statiny farmakokinetické interakce s inhibitory cytochromu P450 (např. verapamil, azolová antimykotika).179 na druhé straně pravastatin, stejně jako jiné statiny, je substrátem pro OATP, který zprostředkovává transport přes buněčné stěny a je citlivý na interferenci cyklosporinem, a další léky, které inhibují CYP3A4.180
Myotoxicita leží na kontinuu závažnosti od mírných myalgií po potenciálně fatální rabdomyolýzu. Pracovní skupina pro posuzování bezpečnosti statinů NLA nedoporučuje rutinní monitorování hladin CK. Místo toho mohou být hladiny CK použity k hodnocení pacientů, kteří hlásí svalové příznaky. Statiny by měly být vysazeny u pacientů, u kterých se rozvinou netolerovatelné svalové příznaky, s nebo bez zvýšení CK a u nichž byla vyloučena jiná etiologie. Léčba statiny (se stejnou nebo jinou látkou) může být znovu zahájena stejnou nebo nižší dávkou, jakmile je pacient asymptomatický, aby se otestovala Reprodukovatelnost symptomů. Tato doporučení jsou shrnuta v tabulce 22-14.