s řadou terapeutických přípravků konečně na trhu a několika v probíhajících klinických studiích se buněčná terapie postupně dostává do centra pozornosti v imunoonkologii. Zaměření se nyní přesouvá od prokázání, že buněčná terapie je životně důležitým nástrojem v boji proti rakovině, k optimalizaci procesů výroby produktů pro stovky pacientů, za různých podmínek a za rozumnou cenu. Zde diskutujeme o některých rostoucích bolestech, kterým průmysl čelí, a možných řešeních.
v buněčné terapii se buňky používají jako terapeutické činidlo. Při autologních terapiích jsou buňky, které jsou předmětem zájmu, shromážděné od pacienta, v případě potřeby geneticky modifikovány, expandovány a infuzovány zpět do stejného pacienta. Stejný proces se vyskytuje u alogenních terapií, ale zde jsou buňky odebrány z histokompatibilního zdravého dárce a infuzovány do pacienta.
první produkty, které se dostaly na trh, prokázaly účinnost u tekutých rakovin. Kromě produktů na bázi chimérického antigenního receptoru (CAR) T-buněk mohou být T-buňky, přírodní zabíječské buňky a makrofágy geneticky modifikovány tak, aby exprimovaly receptory T-buněk vedené k rozpoznání rakovinných antigenů. Tyto přípravky by mohly zlepšit bezpečnost a účinnost a zároveň by mohly být použitelné i pro solidní rakoviny. Tento přístup však představuje několik výzev v důsledku tridimenzionální struktury a různých mechanismů imunitního úniku vyvinutých mikroprostředím nádoru. Zde kombinované terapie, ve kterých buněčná terapie synergizuje s jinými léčbami rakoviny (např. chemoterapie nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu) jsou v současné době zkoumány.
pro zvýšení bezpečnosti přípravku byly zavedeny vhodné protokoly ke zmírnění toxicity související s podáváním přípravku a byly vytvořeny přípravky pro buněčnou terapii se zabudovanými mechanismy vypínání, aby se zabránilo onemocnění štěpu proti hostiteli. Zatímco buněčná terapie se snaží rozšířit své aplikace nad rámec imuno-onkologie, pole se bude spoléhat na systematické přístupy a analýzu velkých datových souborů, aby účinně podpořilo každou fázi životního cyklu vývoje produktu.
autologní terapie se vyvinuly z akademického a klinického prostředí, přičemž časný vývoj probíhá na klinice-často pod nemocniční výjimkou. V důsledku toho bylo z těchto nastavení zděděno několik výrobních problémů, jako je nedostatek automatizace a nedostatečně rozvinutý dodavatelský řetězec. Podle definice jsou autologní terapie personalizovány a z tohoto důvodu je udržování řetězce vazby a identity kritické během celého výrobního procesu, protože nezdokumentování identity produktu by mohlo být pro pacienta fatální. To také zvyšuje potřebu řešit jakékoli logistické výzvy a vyvinout vhodné dopravní systémy.
průmysl vyvinul modus operandi, který řeší nové výrobní potřeby škálováním operací. Výroba je udržována v těsné blízkosti kliniky, často s výrobními suity umístěnými v místě nemocnice nebo poblíž. Úzké sladění s analytickou podporou je také nezbytné, aby se zkrátil čas strávený činností v chemii, výrobě a kontrolách (CMC). Pro zvýšení časové efektivity se nyní začala používat automatizace, často s 24hodinovou výrobou, která běží sedm dní v týdnu, aby udržovala krok s výrobní produkcí. To vyžaduje odlišný přístup k pracovní síle, odklon od klasických pracovních vzorců. Očekáváme, že se do tohoto odvětví dostane mnohem více inovací s dalším vývojem automatizovaných a uzavřených modulárních systémů pro výrobu buněčné terapie v pacientském měřítku. Další optimalizace výrobních procesů překoná současná úzká místa a sníží značné náklady spojené s autologními produkty.
škálování je alternativou k škálování, kde je výroba centralizována a provozována ve velkém měřítku. Vzhledem k tomu, že některé společnosti vytvářejí vlastní výrobní centra s schopnostmi CMC a zajištění kvality ve strategických geografických bodech, jiní se rozhodnou spolupracovat s vhodnými smluvními výrobními organizacemi nebo přistupovat k výrobním centrům. Škálování je model kompatibilní s alogenními off-the-shelf produkty, kde se vyrábějí velké šarže k léčbě stovek pacientů.
na tomto konci bude výhodný vhodný výchozí materiál Dostupný v neomezeném množství, kompatibilní se všemi haplotypy a přístupný jakýmkoli indikacím. Koncept generování hypoimunogenní univerzální dárcovské buňky, která má být použita jako výchozí materiál, diferenciací indukovatelných pluripotentních kmenových buněk (IPSC), byl sledován řadou společností. Vzhledem k tomu, že IPSC se mohou dělit donekonečna, mohly by poskytnout hojný výchozí materiál potřebný pro výrobu velkých šarží buněčné terapie.
alternativně by zdroj výchozího materiálu mohl pocházet z procesu buněčné transdiferenciace. Identifikací klíčových regulačních přepínačů, jako jsou transkripční faktory, je možné převést jakýkoli typ lidské buňky na jakýkoli jiný, aniž by bylo nutné projít fází pluripotentních kmenových buněk.1 k tomu přistupuje (např. Mogrify) systematicky identifikují a řadí transkripční faktory pomocí rozsáhlé analýzy dat a bioinformatiky nové generace, které pak mohou být virově dodány, aby poháněly rychlejší a efektivnější diferenciaci buněk nebo konverzi buněk (např. fibroblasty na T-buňky). Optimalizace přeměny buněk tímto způsobem má potenciál poskytnout „nekonečné množství“ výchozího materiálu vhodného pro použití nejen jako buněčné terapie, ale také v regenerativní medicíně. Výpočetní přístupy a analýza rozsáhlých datových souborů jsou základním přínosem pro rozvoj buněčné terapie.
díky inovativním řešením uvidíme překonání současných rostoucích bolestí ve výrobě buněčné terapie a dodání nové generace produktů, které nabízejí větší bezpečnost a účinnost pro větší počet pacientů.
od získání titulu PhD v oboru molekulární imunologie na UCL v roce 2006 zastávala Alessandra De Riva řadu pozic ve veřejném i soukromém sektoru. V současné době je ředitelkou vývoje procesů v biotechnologické společnosti Mogrify, která se zaměřuje na vývoj škálovatelných buněčných terapií nové generace.