listopad 2013 znamenal začátek boje Sonia Dolinger s těžkou únavou, bolestmi hlavy a obrovskou bolestí dutin. „Cítil jsem se, jako bych měl mononukleózu,“ říká. „Spal jsem celé hodiny, a když jsem se probudil, cítil jsem, že musím spát víc.“
Dolinger, pak 39, se zapsal do magisterského ošetřovatelského programu na University of Maryland s cílem péče o pacienty s rakovinou. Byla matkou tři-nejmladší jen 5 let-a byla pečovatelkou na plný úvazek své matce, který právě zemřel na rakovinu vaječníků. „Snažila jsem se přičíst únavu zármutku nebo stresu, ale rakovina byla vždy v zadní části mé mysli,“ říká.
navštívila svého lékaře primární péče, který objevil zduřené lymfatické uzliny poblíž Dolingerova ucha. Krevní testy odhalily vysoký počet bílých krvinek. Dolinger se zoufale snažil dostat na dno svých příznaků a požádal odborníka na ucho, nos a krk, aby odstranil a otestoval jeden z uzlů. Diagnóza: chronická lymfocytární leukémie (CLL), rakovina lymfocytů nebo B buněk, která začíná v kostní dřeni a migruje do krve a někdy do lymfatických uzlin.
CLL zasáhne více než 20 000 lidí ve Spojených státech každý rok, podle American Cancer Society, a postihuje více mužů než žen. Některé studie naznačují, že lidé, kteří byli vystaveni Agent Orange, toxický herbicid používaný ve Vietnamské válce, mají větší riziko vzniku CLL. Jiní poukazují na genetické rizikové faktory: Lidé, kteří mají příbuzného prvního stupně s CLL, mají dvakrát až čtyřikrát vyšší pravděpodobnost vzniku onemocnění. Ale pro většinu lidí s CLL, včetně Dolinger, nemoc pramení z toho, že byla rozdána špatná ruka.
v CLL se leukemické buňky pomalu hromadí v kostní dřeni a nakonec vytlačují normální bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky. Protože charakteristickým znakem CLL je abnormální krevní oběh, většina pacientů zjistí, že mají onemocnění téměř náhodou během rutinní kontroly. „Analogie, kterou používám se svými pacienty, je, že leukemické buňky jsou jako plevele rostoucí ve vaší zahradě. Pokud je přeplněný plevelem, dobré věci nemohou prorůst, “ říká Dr. David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz Profesor leukemické péče excellence na Perelman School of Medicine a ředitel buněčné terapie a transplantace v Penn Medicine ve Filadelfii.
historicky lékaři považovali CLL za nevyléčitelné onemocnění s omezenými možnostmi léčby, z nichž žádná nebyla léčebná. Pacienti buď reagovali na počáteční léčbu, někdy po mnoho let, než se nakonec relapsovali, nebo se jejich onemocnění zhoršilo do šesti měsíců od počáteční léčby (refrakterní CLL). Nyní mají lékaři ve svém arzenálu více nástrojů než kdy jindy v boji proti CLL, včetně více než půl tuctu režimů bez chemoterapie.
„léčebné prostředí pro CLL se za poslední desetiletí dramaticky změnilo, a to jak u lidí s relapsem onemocnění,tak u lidí, kteří dostávají léčbu v první linii,“ říká Dr. Nitin Jain, docent na Katedře leukémie na University of Texas MD Anderson Cancer Center v Houstonu. „S rozvojem cílených terapií, včetně jednorázových a kombinovaných režimů, dosahují pacienti trvalejší remise a lepší kvalitu života.“
vědci stále plně nerozumí tomu, co spouští CLL nebo jak ji definitivně zastavit v postupu. Nevědí, proč se CLL často vrací po léčbě nebo proč někteří pacienti nereagují vůbec. Mnoho lidí zažívá recidivující onemocnění po celá léta a vyžaduje více léčebných kurzů. Naštěstí, s novými možnostmi léčby a kombinovanými terapiemi, CLL se stále více přesouvá z nevyléčitelného chronického onemocnění na rakovinu jednou a jednou.
léčba Odyssey
když pacienti jako Dolinger dostanou diagnózu CLL, často mají pocit, že jejich budoucnost je vymazána. „Slyšet slova‘ nevyléčitelná nemoc ‚bylo jako dostat kopanec do břicha,“ říká Dolinger.
po vyhledávání odpovědí na internetu se Dolinger dozvěděl o potenciálně léčebné léčbě zvané Imbruvica (ibrutinib). „Vzpomínám si, že jsem četl o pacientovi, který vzal Imbruvicu, když byl v hospici. Během několika týdnů se mu vrátil život,“ říká Dolinger. „To mi dalo naději.“
připojila se k online podpůrné skupině, kde veteránští pacienti s CLL říkali totéž: viz specialista CLL. Do dvou měsíců seděl Dolinger před Dr. Bruce Chesonem, zástupcem náčelníka divize hematologie/onkologie v Georgetownu Lombardi Comprehensive Cancer Center ve Washingtonu D. C. Cheson léčí pacienty s CLL po celá desetiletí, přesto během Dolingerovy první návštěvy s ním, řekl jí, že nejlepší kurz je nedělat nic. Předepsal Adderall, lék na poruchu pozornosti s hyperaktivitou, zmírnit její únavu a dát ji na plán odbavení, aby sledoval její hladinu v krvi.
na rozdíl od solidních nádorů-například prsu — prostaty a plic—, u nichž je kladen důraz na včasnou detekci a okamžitou léčbu, je přístup první linie pro CLL někdy sledovat a čekat. Několik studií, které sahají až do 80. a 90. let, neuvádělo žádné přínosy pro přežití z léčby CLL po diagnóze. „Pokud skočíme do léčby příliš rychle, riskujeme vystavení pacientů toxicitě bez jakéhokoli přínosu,“ říká Dr. Tanya Siddiqi, hematolog-onkologka ve městě naděje v Duarte v Kalifornii.
lékaři zakládají rozhodnutí o léčbě na důkazech progrese onemocnění podle pokynů stanovených mezinárodním workshopem o chronické lymfocytární leukémii. Mezi faktory patří například zvětšené lymfatické uzliny, slezina nebo játra; snížený počet krve a krevních destiček; důkaz autoimunitní hemolytické anémie; a oslabující příznaky podobné chřipce. Když
je čas na léčbu, lékaři mají spoustu možností léků, jako například:
- chemoterapie, jako je Fludara (fludarabin), Bendeka (bendamustin) a Cytoxan (cyklofosfamid).
- cílené terapie — inhibitory kinázy k blokování růstových drah rakovinných buněk, jako je Imbruvica a Zydelig (idelalisib), a proteiny BCL-2 k regulaci buněčného růstu a buněčné smrti, jako je Venclexta (venetoclax).
- monoklonální protilátky, které se navazují na specifický protein (CD20) na povrchu B buněk přispívajících k onemocnění a zabíjejí buňky, jako je Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) a Gazyva (obinutuzumab).
když 71letý Terry Evans dostal v roce 2000 diagnózu CLL, nejúčinnějšími možnostmi léčby byly chemoimunoterapie (koktejl tří léků Fludara, Cytoxan a Rituxan, běžněji známý jako FCR)a transplantace kostní dřeně. Manažer výpočetní techniky pro město Long Beach, Kalifornie, Evans se plavil roky téměř bez příznaků.
„předpokládal jsem, že jsem součástí šťastných 20% až 30% pacientů, kteří nepotřebují léčbu,“ říká. Evans odešel do důchodu v roce 2005. V roce 2007 se jeho počet bílých krvinek během měsíce zdvojnásobil. Následující měsíc se opět zdvojnásobil. Začal zažívat noční pocení, únavu a svalovou slabost a zhubl. „Byl jsem tak slabý, že jsem si musel po sprše sednout, abych uschl,“ říká.
tehdy se rozhodl navštívit odborníka. Ukázalo se, že Evans vyvinul autoimunitní hemolytickou anémii, komplikaci CLL, při které imunitní systém napadá své vlastní červené krvinky. „Doktor se podíval na mou krev pod mikroskopem a přijal mě do nemocnice,“ říká Evans. „Kdybych nepřišel, řekl doktor, byl bych mrtvý do 48 hodin.“
jakmile byl jeho autoimunitní stav pod kontrolou, připojil se Evans ke klinické studii se třemi léky, která zkoumala inhibitor BCL-2 zvaný navitoclax (dříve ABT-263), Bendeka a Rituxan. Jeho krevní hladiny se během léčby vrátily k normálu, ale režim způsobil zmatek na jeho jaterních enzymech, nutit ho, aby vypadl ze studie.
o dva roky později se zapsal do další studie porovnávající přípravek Imbruvica s přípravkem Arzerra. Zúčastnil se obou skupin procesu, pak se znovu relapsoval. V květnu 2017 se Evans připojil ke třetímu soudu, ve kterém zůstal na Imbruvici a přidal Venclextu. „Během jednoho měsíce v kombinovaném režimu byly moje krevní počty nejnižší za posledních osm let,“ říká Evans. „Můj lékař provedl test na minimální reziduální onemocnění (MRD), testoval jednu ze 100 000 buněk a v mém těle nenašel žádnou CLL.“
tento druh léčby merry-go-round je normou pro pacienty s CLL, ale důkazy o MRD u léčených pacientů jsou také stále častější. V době, kdy Dolinger ponořil prsty do léčebného bazénu v listopadu 2016, chemoterapeutické režimy pro CLL vypadly z laskavosti a nové látky, jako je Evansův nejnovější koktejl s drogami, se staly standardní terapií. Několik studií uvádí, že tyto látky přinesly lepší výsledky s menšími obavami z toxicity.
zahájení cíleného útoku
existují důkazy, že cílená terapie, jako je Imbruvica, může časem snížit výskyt infekcí a může pomoci rekonstituovat imunitní systém pacientů. Odborníci jako Dr .. John Allan, odborný asistent medicíny v oddělení hematologie a lékařské onkologie v New York-Presbyterian a Weill Cornell Medicine v New Yorku, tvrdí, že Imbruvica, zejména, je tak účinný při změně přirozené historie CLL, že léčení pacienti se mohou přiblížit délce života běžné populace.
v červenci studie, která zahrnovala více než 500 pacientů s nově diagnostikovanou CLL, ukázala, že kombinace přípravku Imbruvica a Rituxanu zastavila progresi leukémie u 89,4% účastníků o tři roky později ve srovnání s 72.9% těch, kteří dostávali tradiční kombinaci chemoterapie-FCR. Navíc po třech letech bylo 98,8% lidí, kteří dostali kombinaci, srovnáváno s 91,5% těch, kteří dostávali tradiční léčbu.
v současné době vědci zkoumají kombinovanou terapii párování přípravku Imbruvica s přípravkem Venclexta, stejný režim užíval Evans. Ve studii 2019 New England Journal of Medicine vědci uvedli, že po 12 cyklech kombinovaných léků 88% účastníků nemělo žádné známky rakoviny a 61% mělo remisi s nedetekovatelným MRD. Vědci také testují, zda terapie třemi léky-Imbruvica, Venclexta a Gazyva-může dále zvýšit reakce.
„nevýhodou je, že mnohé z těchto možností jsou celoživotní terapie a každá možnost představuje určitou úroveň toxicity,“ říká Porter. „Proto je“ watch and wait “ preferovanou strategií první linie.“Protože existují dva typy CLL-rychle rostoucí a pomalu rostoucí-Klíčové je pečlivé sledování. Oba typy pacientů vypadají na klinice podobně, ale mají různé krevní, genetické a proteinové markery.
tyto markery pomáhají lékařům identifikovat nejen to, u kterých pacientů je nejpravděpodobnější pokrok, ale také to, která forma terapie by mohla fungovat nejlépe. „Některé z těchto rizikových rysů se mění v průběhu času a v reakci na různé agenty,“ říká Siddiqi. „Takže předtím, než pacient zahájí léčbu, přepne léky nebo pokračuje v nové léčbě, měli by znovu zkontrolovat prognostické markery.“
po ukončení čekání závisí nejlepší počáteční léčba na věku pacienta, zdravotních problémech, důvodu léčby a osobních preferencích. Někteří pacienti dávají přednost perorálnímu léku před infuzemi, jiní se chtějí vyhnout celoživotní terapii a jiní mají nízkou toleranci k vedlejším účinkům. „Takže si můžeme vybrat a vybrat a přizpůsobit léčbu vzhledem k těmto různým možnostem,“ říká Allan.
když dolinger přišel čas, pracovala na plný úvazek jako vedoucí kampaně pro leukémii & Lymfomovou společnost. Začala zkoumat klinické studie a, s vedením svého lékaře, zapsal se do studie se třemi léky na Ohio State University vyšetřující Gazyvu, Imbruvica a Venclexta. „Byla to jedna z prvních klinických studií s definitivním bodem zastavení: 16 měsíců,“ říká Dolinger. „Řekl jsem dětem, že se budu léčit v jiném stavu, a já se vrátím a uzdravím se — a to jsem opravdu věřil.“
ale její vpád do léčebného prostoru byl trýznivý. Stejně jako většina pacientů měla Dolinger po první dávce přípravku Gazyva reakci na infuzi. Vzhledem k tomu, že rakovinné buňky odumírají v houfech, pacienti často pociťují nevolnost, příznaky podobné chřipce a těsnost v hrudi. V noci jejího prvního ošetření, Dolinger se probudil ve svém hotelovém pokoji zalitém potem,horečka a bolí všude. „Zamířil jsem rovnou na pohotovost,“ říká. „Měl jsem značné poškození jater z léčby, takže mě drželi na pozorování. Pak jsem se stal septikem a jedno z mých plic se zhroutilo.“
Dolinger se zotavil z reakce, zjistil, že její počet bílých krvinek klesl na normální rozsah a pokračoval ve zkoušce. Šest měsíců po její první léčbě biopsie kostní dřeně neprokázala žádné známky onemocnění v jejím systému-90% jejích buněk bylo na začátku studie pozitivní na CLL. Dokončila 16měsíční proces. Po studii si udržela svůj MRD negativní stav, ale měla závažné vedlejší účinky od infekcí po adrenální nedostatečnost, která trvala celý rok. „Teprve teď se zase začínám cítit normálně,“ říká.
velký otazník
každý pacient s CLL má jinou trajektorii onemocnění. Někteří pacienti sledují a čekají po celá desetiletí. Jiní dostávají počáteční léčbu chemoterapií nebo cílenou léčbu a jdou do remise na dobu neurčitou. Typický průběh CLL však zahrnuje období remise bez onemocnění rozptýlené léčbou.
bez ohledu na to, do kterého tábora pacienti spadají, chybí údaje o dlouhodobých výsledcích. „Některé z těchto nových látek, jako je Imbruvica, existují teprve od roku 2010, takže nevíme, jaké jsou účinky dlouhodobé, kontinuální léčby,“ říká Allan. „Navíc, mnoho z těchto terapií se používá na dobu neurčitou, pokud jsou účinné. Za cenu více než $ 100,000 každý rok, to je nesmírně drahé.“
i když léčba funguje, pacienti často relapsují. Pokud k tomu dojde, může být alternativou terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR)-T buněk. Při této terapii lékaři odstraní
T buňky osoby, znovu je navrhnou, aby rozpoznali protein specifický pro CLL zvaný CD19 a umístili je zpět do pacienta, aby pomohli v boji proti rakovinným buňkám. Na rozdíl od celoživotní cílené terapie je však terapie CAR-T buňkami jednorázovou léčbou-léčbou, která bude pravděpodobně i nadále testována a tlačena dále do léčebného řetězce.
“ existují ohromující výsledky u vysoce refrakterních pacientů, kteří nemají jiné možnosti. Někteří pacienti jsou mnoho let mimo,bez detekovatelného onemocnění v těle, “ říká Allan. Největší problém: pouze 25% až 35% pacientů dosahuje trvalých remisí nebo žádné známky rakoviny po přiměřenou dobu.
i tato čísla se začínají posouvat. Ve městě naděje sledoval Siddiqiho tým 23 pacientů s refrakterní CLL po dobu mediánu devíti měsíců a zjistil, že více než 80% z nich dosáhlo celkové remise s přibližně 45% úplnými remisemi a asi 70% mělo MRD negativní výsledky v biopsiích krve a kostní dřeně do jednoho měsíce od obdržení CAR-T buněk. Tyto výsledky byly trvalé při tříměsíčním, šestiměsíčním a devítiměsíčním sledování a tři pacienti byli nyní sledováni déle než jeden rok bez relapsu. „Nyní zkoumáme, zda kombinace terapie CAR – T buňkami s Imbruvicou může vyvolat ještě lepší reakce,“ říká Siddiqi.
mezitím se lidé jako Dolinger a Evans cítí trochu, jako by hráli ruskou ruletu. Proces s dolingerovou skončil v únoru 2018 a od té doby se soustředila na posílení imunitního systému. Evans byl v režimu Imbruvica/Venclexta téměř 14 měsíců a jeho krevní markery zůstávají v normálním rozmezí. „Ale vždy se dívám o krok napřed, jen pro případ, že bych se znovu relapsoval,“ říká.
vědci stále více věří, že existuje důvod k naději. Ačkoli tyto novější, silnější látky nejsou dosud známy jako léčebné, počet pacientů s refrakterní CLL se začíná zmenšovat. „Stále existují pacienti, u kterých se vyvine rezistence i na novější látky, ale tvoří menší a menší procento pacientů s CLL,“ říká Porter.
se zavedením nových a lepších terapií se CLL pomalu mění z chronického onemocnění vyžadujícího celoživotní léčbu na rakovinu, kterou mohou lékaři vymýtit. „Ještě nevíme, jestli tam jsme, ale myslím, že můžeme začít přemýšlet o tom, že bychom to mohli vyléčit,“ říká Porter.
lidé jako Evans a Dolinger bojují za příčinu, účastní se klinických studií, zvyšují povědomí o nových terapeutikách a dokonce získávají peníze na pokrok ve výzkumu směrem k léčbě. Od zahájení léčby v roce 2008 pomáhá Evans pacientům s nově diagnostikovaným a refrakterním onemocněním v nastavení podpůrné skupiny. Prostřednictvím své práce s CLL Society pomohl Evans založit více než 31 kapitol skupiny podpory specifické pro CLL po celé USA. a dva v Kanadě. „Facilitátoři tréninkové podpůrné skupiny se pro mě stali druhou kariérou,“ říká.
díky své práci v leukémii & lymfomové společnosti má Dolinger také kariéru ve světě CLL. Pro ni jde spíše o to, aby jednala, než aby seděla na vedlejší koleji — a stala se z toho rodinná záležitost. „Moji synové kolektivně získali $ 60,000 pro výzkum CLL,“ říká. „Je to jejich způsob, jak udělat něco, aby pomohl mámě.“